這一章是整份指引的火力核心。四個必記：(1) 啟動 ESA/HIF-PHI 前，先矯正所有可逆原因（尤其鐵缺乏）（PP 3.1.2）。(2) 兩類藥的選擇 — ESA 為一線、HIF-PHI 次選（Rec 3.1.1, 2D），且 兩者不可併用（PP 3.5.1）。(3) Hb 目標 — 成人 ESA 維持治療目標 below 11.5 g/dl（Rec 3.3.1, 1D，全指引唯一強推薦）；起始則在 G5D Hb ≤9.0–10.0 g/dl（Rec 3.2.1）。(4) HIF-PHI 有一張「高風險勿用」清單（Table 6）與獨特安全監測（roxadustat 查甲狀腺；CV/血栓/新癌症事件要停藥）。處理 ESA hyporesponsiveness 的精神是「找原因 → 治原因 → 仍無效且有症狀，才考慮 HIF-PHI 試驗或輸血」（Figure 10）。
一、啟動治療前：先清掉可逆原因（Fig 8 + PP 3.1.x）
PP 3.1.1：是否用 ESA 或 HIF-PHI 拉 Hb，應透過共享決策，權衡輸血需求、症狀、心血管與血栓風險及病人偏好。PP 3.1.2：在啟動 ESA/HIF-PHI 前，處理所有可矯正的貧血原因，尤其鐵缺乏。Figure 8 把這些「在 EPO 不足之外、還可逆」的原因畫成一張人體圖。
來源：KDIGO 2026 Anemia in CKD Guideline（doi:10.1016/j.kint.2025.06.005）— 個人教學使用，版權屬 KDIGO。
圖上標出的可逆原因：服藥不依從、感染/發炎、血液透析失血與透析不足、惡性疾病、甲狀腺低下/副甲狀腺亢進、GI 失血與營養不良、鐵缺乏、B12/folate 缺乏、骨髓功能異常（PRCA、骨髓增生異常、浸潤、纖維化）與溶血。臨床訊息：這些沒處理好之前，把 ESA 劑量越調越高只是徒勞且增加風險 — 這也是 hyporesponsiveness 的常見根源。
二、ESA 還是 HIF-PHI？（Rec 3.1.1 + PP 3.1.3 + Table 6）
Recommendation 3.1.1（2D）：可逆原因已矯正後，建議用 ESA 而非 HIF-PHI 作為一線。理由：HIF-PHI 的大型 RCT 多半只證明對主要心血管終點「非劣於」ESA，未證明更優，且長期安全性與部分族群的血栓/MACE 訊號仍待釐清。HIF-PHI 的優勢（口服、發炎時仍有效、降 hepcidin）讓它在特定情境很有價值，但還不足以推上一線。
PP 3.1.3：HIF-PHI 應避免用於高風險族群。下表重繪 Table 6，按證據強度分三欄：
| 理論/實驗證據顯示可能促進疾病發展 | 臨床試驗不良事件引發疑慮 | 資料不足、需專門研究 |
|---|---|---|
| 活動性癌症，或癌症未達完全緩解 ≥2–5 年；多囊腎；增殖性視網膜病變；肺動脈高壓；懷孕（HIF-PHI 為禁忌） | 曾有心血管事件（stroke、MI）；曾有血栓栓塞（DVT、PE）；曾有血管通路血栓；肝功能損害；癲癇/剝脫性皮膚炎/甲狀腺低下/細菌感染敗血症（roxadustat） | 移植後貧血；兒童 |
三、什麼時候起始、目標拉到哪（Rec 3.2.1 / 3.2.2 / 3.3.1）
| 議題 | 內容 | 等級 |
|---|---|---|
| 起始 — 透析（Rec 3.2.1） | CKD G5D（HD 或 PD）在 Hb ≤9.0–10.0 g/dl 時起始 ESA | 2D |
| 起始 — 非透析（Rec 3.2.2） | 非透析（含 KTR、兒童）個別化：依貧血症狀、較高 Hb 的潛在效益、與風險決定起始點 | — |
| 維持目標（Rec 3.3.1） | 成人 ESA 治療目標 Hb below 11.5 g/dl（115 g/l） | 1D |
為什麼 Hb 目標是整份指引唯一的「強推薦」？因為這是證據最一致的一條 — TREAT、CHOIR、CREATE 等試驗反覆顯示，把 Hb 拉到正常/偏高（≥13）會增加 stroke、血栓栓塞與死亡，卻沒帶來對等的硬終點好處。PP 3.3.1 補充：目標仍要個別化，權衡生活品質、（兒童）就學表現、避免輸血等效益與潛在傷害。
四、ESA 劑量、途徑與監測（Table 7 + PP 3.4.x）
下表重繪 Table 7 的起始劑量重點（細節仍以仿單與透析中心流程為準；兒童用體重給藥）：
| ESA | 非透析起始 | G5D 起始 | 調整原則 |
|---|---|---|---|
| Epoetin alfa / beta | ≈50 U/kg 每週 1–2 次（部分用至 100 U/kg q2wk） | 50–100 U/kg 每週 3 次 | 4 週後 Hb 升 <1.0 g/dl 增量；升 >2 g/dl/4wk 減量 |
| Darbepoetin | 0.45 μg/kg/週 或 40–100 μg q2–4wk | 0.45 μg/kg/週 或 0.75 μg/kg q2wk | 同上，以 ±25% 調整 |
| Methoxy PEG-epoetin beta | 0.6 μg/kg 或 50–120 μg q2wk | 0.6 μg/kg q2wk | 以 ±30–50 μg/劑 調整 |
給藥與監測重點（PP 3.4.x）：
- 劑量調整別太勤：一般不超過每 4 週調一次；但起始後 2–4 週內 Hb 升 >1.0 g/dl，應減量 25%–50%（PP 3.4.1.2）。用能達標的最低劑量（PP 3.4.1.3）。
- 途徑：G5HD 依偏好/習慣/成本選 i.v. 或 s.c.（PP 3.4.2.1）；非透析、G5PD、KTR 一律 s.c.（PP 3.4.2.2）。
- 監測：起始或調量後每 2–4 週驗 Hb，避免每段間隔上升 >1.0 g/dl（PP 3.4.3.2）；維持期至少每 3 個月驗一次（PP 3.4.3.3）。
- 暫停時機：急性 stroke、血管通路血栓、血栓栓塞事件住院時，合理暫停 ESA（PP 3.4.3.4）；合併活動性/曾患癌症者以共享決策決定是否續用（PP 3.4.3.5）。
五、HIF-PHI 怎麼用與監測（Table 8 + PP 3.5.x / 3.6.x）
關鍵原則：
- 不可與 ESA 併用（PP 3.5.1）— 含 hyporesponsive 病人。
- Hb 起始/維持門檻未知，比照 ESA 的門檻（PP 3.5.2，即 Rec 3.2.1/3.2.2/3.3.1）。
- 用能改善症狀、避免輸血的最低劑量，不超過建議最大劑量（PP 3.5.4/3.5.5）。
- 監測：起始或調量後 2–4 週驗 Hb，之後每 4 週（PP 3.6.1）；roxadustat 前 3 個月監測甲狀腺功能（PP 3.6.2）。
- 3–4 個月無理想反應 → 停藥（PP 3.6.3）；發生 CV 事件、血栓栓塞、血管通路血栓或新診斷癌症 → 暫停 HIF-PHI（PP 3.6.4）。
| HIF-PHI | 給藥頻率 | 每日最大劑量 | 主要代謝/轉運 |
|---|---|---|---|
| Daprodustat | 每日 | 24 mg | CYP2C8 |
| Desidustat | 每週 3 次 | 150 mg | 非主要 CYP 受質 |
| Enarodustat | 每日 | 8 mg | CYP2C8/2C9/3A4 |
| Molidustat | 每日 | 200 mg | UGT1A1/1A9 |
| Roxadustat | 每週 3 次 | 3.0 mg/kg | CYP2C8、UGT1A9、BCRP、OATP1B1、OAT1/3 |
| Vadadustat | 每日 | 600 mg | UGT1A1/1A7/1A8/1A9、BCRP、OAT3 |
（Table 8 為 2024/10 已上市者；各國核准族群不同。起始劑量依 ESA-naive vs 由 ESA 轉換、以及透析狀態而異 — 詳見原文與仿單。）
六、ESA hyporesponsiveness（PP 3.7.x + Table 9/10 + Fig 9/10）
定義（Table 10 重點）
各組織定義略有差異，KDIGO 2012 的操作型定義為：Initial hyporesponsiveness＝以體重校正劑量起始後第一個月 Hb 無上升；Subsequent（acquired）＝原本穩定劑量後，需要兩次、每次增量 ≥50% 才維持。臨床上也常用「達不到目標 Hb 所需的 epoetin 劑量過高（如 i.v. EPO >450 U/kg/週、s.c. >300 U/kg/週，或 darbepoetin >1.5 μg/kg/週）」來描述。
原因（Table 9 重繪）與機轉（Fig 9）
| ESA hyporesponsiveness 的原因（Table 9） |
|---|
| 鐵缺乏｜發炎（感染、導管、自體免疫）｜副甲狀腺功能亢進｜失血（GI、透析、月經）｜透析不足｜惡性疾病｜血液疾病（hemoglobinopathy、multiple myeloma、溶血、抗體媒介 PRCA）｜營養缺乏（銅、鋅、folate、B12、carnitine、vitamin E）｜藥物（RAS 抑制劑）｜不明原因（約 30%） |
來源：KDIGO 2026 Anemia in CKD Guideline（doi:10.1016/j.kint.2025.06.005）— 個人教學使用，版權屬 KDIGO。
Figure 9 解釋了「發炎為何造成 ESA 低反應」：活化的免疫細胞釋出 IL-6、TNFα、IFNγ、IL-1β，一方面經 IL-6 → 肝臟升高 hepcidin（把鐵鎖住、iron-restricted erythropoiesis），一方面直接抑制骨髓對 EPO 的反應並降低腎臟 EPO 生成，同時 RES 巨噬細胞 erythrophagocytosis 增加使紅血球壽命縮短。三路夾擊 → 紅血球生成下降、壽命縮短。所以 hyporesponsiveness 的第一步永遠是找發炎源與補鐵。
🧭 圖表逐步解析：Figure 10（持續性 ESA hyporesponsiveness 治療演算法）
來源：KDIGO 2026 Anemia in CKD Guideline（doi:10.1016/j.kint.2025.06.005）— 個人教學使用，版權屬 KDIGO。
這張圖在回答什麼問題：遇到對 ESA 低反應的病人，依「有沒有找到原因、治了有沒有改善」分流，最後決定是否升級到 HIF-PHI 試驗或輸血。
逐步走完：
- (a) 未找到原因，但低反應已改善 → 直接 持續監測。
- (b) 找到原因但治療後仍無改善 → 進入 Step 4。
- (c) 未找到原因且低反應持續 → 進入 Step 4。
- Yes → 持續監測（不強求拉 Hb）。
- No（有症狀/影響功能） → 考慮 3–4 個月 HIF-PHI 試驗，和/或視臨床需要輸血（PP 3.7.2/3.7.3）。
容易踩雷的地方：
- 低反應就猛加 ESA。演算法的精神是「找原因、不是堆劑量」 — 高劑量 ESA 本身與不良預後相關。
- 忘了「不明原因約佔 30%」。查不到病因很常見；此時若貧血輕微且無症狀，持續監測就是正解，不必一定要把 Hb 拉上去。
- 把 HIF-PHI 當萬靈丹。HIF-PHI 試驗僅用於「有症狀/影響功能」者，且 3–4 個月無效就停（PP 3.7.4）；活動性癌症、近期 CV 或血栓事件者不可用（PP 3.7.5）。
- ESA 與 HIF-PHI 併用。明文禁止（PP 3.5.1）— hyporesponsive 病人也是。
- 漏掉 ESA 相關 PRCA。懷疑 ESA-related PRCA 時，停 ESA、視情況輸血、轉血液科，後續可考慮免疫抑制或改用 HIF-PHI（PP 3.7.6）。
- 啟動前先矯正可逆原因（Fig 8、PP 3.1.2）；ESA 一線、HIF-PHI 次選（Rec 3.1.1）；兩者不可併用。
- 起始：G5D Hb ≤9–10 g/dl（Rec 3.2.1）；非透析個別化。維持：成人目標 below 11.5 g/dl（Rec 3.3.1, 1D，唯一強推薦）。
- ESA 用最低有效劑量、調量別太勤、避免 Hb 升 >1 g/dl/2–4wk；非透析/PD/KTR 走 s.c.。
- HIF-PHI：高風險族群勿用（Table 6）、roxadustat 查甲狀腺、CV/血栓/新癌症事件停藥、3–4 月無效停藥。
- Hyporesponsiveness（Fig 10）：找原因 → 治原因 → 仍無效且有症狀 → HIF-PHI 試驗或輸血；不明原因約 30%。
本文以教學為目的整理 KDIGO 2026 Anemia in CKD Guideline，所有原文 Figure 之版權屬 KDIGO；商業使用請洽 KDIGO 取得授權。
