一、藥物治療的整體原則（原文 7-2-1）
7-2 節一開頭先用四條建議，替整個藥物治療定下框架：
| 臨床建議 | 證據等級 | 臨床建議強度 | 華人資料 |
|---|---|---|---|
| 建議將肥胖視為慢性可治療疾病，治療目標建議同時考量改善共病與健康結果，而非僅著重於體重數字。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 當藥物有效且耐受良好時，建議長期持續使用以維持體重與健康效益。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 藥物治療應與生活型態介入並行，並於3–6 個月後評估療效與安全性，未達成效果者建議調整策略。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 建議採取多專科團隊方式，整合行為治療、營養指導與心理支持。 | 中 | 中等建議 | 有 |
原文 7-2-1 藥物治療之整體原則：臨床建議（證據等級、臨床建議強度、華人資料照錄原文；「有」後數字為原文參考文獻編號）｜印刷頁 233
1. 肥胖是慢性病：治療目標不只是體重數字
原文把肥胖定義為慢性、復發性且可治療的疾病：身體脂肪過度或分佈異常，導致健康風險增加。世界衛生組織（World Health Organization, WHO）與多國指引都強調，治療目標應聚焦於改善代謝異常與共病、降低長期死亡風險、提升生活品質，而不只是體重數字——這就是第一條建議（證據等級：高｜強烈建議）。治療因此必須長期、分階段、多面向；藥物是生活型態介入（飲食、身體活動、行為治療）的輔助與延伸。
為什麼需要藥物？只靠生活型態介入，平均減重約 3–5%，且多數人在 1 年內復胖；藥物則可額外帶來 5–15% 甚至更高的減重，並降低糖尿病、心血管疾病及代謝異常相關脂肪肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）等共病風險。高品質隨機對照試驗與大型統合分析也顯示，合併藥物治療者在長期追蹤中的體重與代謝改善較穩定。
2. 減重幅度與健康效益
- 減重 5%：胰島素敏感性與血糖控制改善。
- 減重 10–15%：血脂與血壓顯著改善。
- 減重 ≥15–20%：可促進脂肪肝、心臟衰竭與睡眠呼吸中止症等疾病的緩解。
3. 目前實證最確立的兩類藥物
第一類是類升糖素胜肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）的受體促效劑，即 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist, GLP-1 RA），代表藥物為 liraglutide 與 semaglutide；第二類是葡萄糖依賴型胰島素促泌多胜肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）與 GLP-1 的受體雙重促效劑，代表藥物為 tirzepatide。原文先列出幾個關鍵數字：
- STEP 1：semaglutide 2.4 mg 每週一次，平均減重 14.9%；STEP UP：7.2 mg 每週一次，平均減重 18.7%。
- SELECT：無糖尿病、但有既往心血管疾病的肥胖病人，semaglutide 2.4 mg 每週一次使主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）風險下降 20%；semaglutide 對肥胖合併射出分率保留型心臟衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）及 MASLD 也有顯著臨床效益。
- SURMOUNT-1：非糖尿病肥胖病人使用 tirzepatide 15 mg 每週一次，平均減重高達 20.9%；後續研究也顯示它對肥胖合併 HFpEF、MASLD 及睡眠呼吸中止症有顯著效益。
4. 3–6 個月評估、劑量選擇與長期使用
第三條建議要求藥物與生活型態介入並行，3–6 個月後評估療效與安全性，未達成效就調整策略（證據等級：高｜強烈建議）。具體門檻是3–6 個月內體重減輕未達 5%，選項包括強化生活型態介入、調整劑量或更換藥物。劑量以病人可耐受且能達成治療目標為準，最適宜的劑量不必然等於仿單所列的最高建議劑量。
第二條建議回答「要用多久」：藥物有效且耐受良好時，建議長期持續使用以維持體重與健康效益（證據等級：高｜強烈建議），因為短期使用後停藥，常見體重回升，血糖、血壓等參數也跟著惡化。
5. 多專科團隊
第四條建議以多專科團隊整合行為治療、營養指導與心理支持（證據等級：中｜中等建議）。原文的團隊包括醫師、營養師、物理治療師與運動教練，目的是增進順從性、減少治療中斷；臨床人員也要協助病人認知肥胖是疾病，而不是意志力不足的表現，並強調長期治療與持續追蹤。
- 把「沒瘦到目標」直接當成藥物失敗：判斷點是「3–6 個月、減重 5%」；未達標時的選項不只換藥，也包括強化生活型態介入與調整劑量。
- 一律加到仿單最高劑量：最適劑量以「可耐受且達成目標」為準，不必然是最高劑量。
- 瘦下來就停藥：停藥後常見體重回升與血糖、血壓惡化；有效且耐受良好時，建議長期使用。
二、藥物作用機轉與治療策略（原文 7-2-2）
這一節先用三條建議界定藥物分類與定位：
| 臨床建議 | 證據等級 | 臨床建議強度 | 華人資料 |
|---|---|---|---|
| 肥胖藥物治療依主要作用機轉分為中樞性食慾抑制、腸泌素受體促效劑及脂質吸收抑制等類型，並根據個別需求選擇。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| GLP-1 RA 或 GIP-GLP-1 dual agonist為目前最具實證的首選藥物，適用於需顯著減重或改善代謝共病者。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| Naltrexone-bupropion 及 orlistat 可作為中等或輔助性治療選項。 | 中 | 中等建議 | 有 |
原文 7-2-2 藥物作用機轉與治療策略：臨床建議（證據等級、臨床建議強度、華人資料照錄原文；「有」後數字為原文參考文獻編號）｜印刷頁 234
第一條把肥胖藥物依主要作用機轉分為中樞性食慾抑制、腸泌素受體促效劑、脂質吸收抑制三類，並依個別需求選擇（證據等級：高｜強烈建議）；第二條指出 GLP-1 RA 或 GIP-GLP-1 dual agonist 是目前最具實證的首選藥物，適用於需要顯著減重或改善代謝共病者（證據等級：高｜強烈建議）；第三條把 naltrexone-bupropion 及 orlistat 定位為中等或輔助性治療選項（證據等級：中｜中等建議）。背景是：肥胖牽涉下視丘、腸道與脂肪組織之間能量攝取、能量消耗與神經內分泌訊號的失衡，藥物就是針對這些環節介入，以恢復能量恆定（energy homeostasis）並改善代謝異常。
1. 中樞神經食慾抑制與獎賞途徑調控
食慾的中樞控制主要在下視丘弧形核（arcuate nucleus）：促進食慾的神經胜肽 Y（neuropeptide Y, NPY）／刺鼠相關胜肽（agouti-related peptide, AgRP）神經元，與抑制食慾的前鴉片黑皮質素（pro-opiomelanocortin, POMC）／古柯鹼與安非他命調節轉錄物（cocaine- and amphetamine-regulated transcript, CART）神經元，共同調節飢餓與飽足訊號。leptin、insulin、ghrelin，以及腸泌素與其他營養刺激誘發荷爾蒙（例如 GLP-1、GIP、glucagon、amylin），經由血液或迷走神經作用於此區。
- Naltrexone-bupropion：bupropion 是 norepinephrine 與多巴胺再吸收抑制劑，能活化 POMC 神經元；naltrexone 抑制 β-endorphin 對 POMC 的負回饋抑制，兩者協同抑制食慾。平均減重約 5–8%，並可改善情緒性進食行為。
- Phentermine/topiramate（臺灣並未核准上市）：結合促進 norepinephrine 釋放與 γ-胺基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）調節作用，抑制食慾並增強飽足感，平均減重可達 9–10%。
兩者主要作用在中樞神經，要注意心率上升、失眠與情緒變化，並避免用於不穩定心血管疾病或精神疾病病人。
2. 腸泌素受體促效劑
腸泌素（incretin）包括 GIP 與 GLP-1：GIP 由腸道近端的 K 細胞分泌，GLP-1 由迴腸與結腸的 L 細胞分泌；兩者都在進食後釋放，透過促進胰島素分泌、抑制或促進升糖素分泌、延緩胃排空，調節葡萄糖恆定與能量攝取。GLP-1 RA 與 GIP-GLP-1 雙重受體促效劑就是模擬或增強這條訊號：liraglutide（每日注射）平均減重約 8%；semaglutide（每週注射）在 STEP 1（2.4 mg）與 STEP UP（7.2 mg）分別減重 14.9% 與 18.7%，並改善血壓、血脂、發炎指標、胰島素敏感性與肝脂肪；tirzepatide 同時刺激 GIP 與 GLP-1 受體，SURMOUNT-1 中 15 mg 平均減重 20.9%，並顯著改善胰島素敏感性與肝脂肪含量。更重要的是，tirzepatide 與 semaglutide 展現減重以外的代謝效益與器官保護效果，可預防、改善甚至緩解肥胖相關併發症與疾病（obesity-related complications and diseases, ORCD）——這正是 7-2-3 與 7-2-4 的主軸。
3. 脂質吸收與代謝調控：orlistat
Orlistat 是胃腸道脂肪酶抑制劑，可抑制飲食中約 30% 的脂肪吸收；減重效果較溫和（約 3–5%），但能改善血壓與血脂，而且不影響中樞神經。常見副作用是脂肪瀉與脂溶性維生素缺乏，建議與餐同服並補充維生素 A、D、E、K；原文把它定位為低成本或多重用藥病人的替代選項。
4. 治療策略與個人化應用
藥物策略要依病人的減重需求、併發症類型、合併疾病、藥物耐受性與可近性個人化。GLP-1 RA 或 GIP-GLP-1 雙重促效劑是目前首選，特別適用於需要 ≥10–15% 減重，或合併第 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）、心血管疾病、MASLD、阻塞型睡眠呼吸中止症（obstructive sleep apnea, OSA）者；若目標是維持體重或中度減重，或受限於費用與可及性，則可考慮 liraglutide、naltrexone-bupropion 或 orlistat。
腸泌素藥物要遵循逐步劑量上調（dose escalation），避免一開始就用高劑量，以提升耐受性、降低腸胃道副作用；3–6 個月後若體重未減少 ≥5%，考慮調整藥物或合併不同作用機轉的治療，對多重共病或需強化治療者，未來也可望以不同機轉的藥物組合達到更高療效。整個過程中，醫療團隊要強調「藥物為輔助而非替代」，持續推動飲食、運動與行為改變，並建立長期治療與追蹤計畫。
三、藥物治療的臨床實證（原文 7-2-3）
7-2-3 節的五條建議，是整章「選哪個藥」的核心依據：
| 臨床建議 | 證據等級 | 臨床建議強度 | 華人資料 |
|---|---|---|---|
| 現行核准之肥胖藥物均可產生具臨床意義之體重減輕，並改善代謝指標、血壓、血脂。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| Semaglutide 及 tirzepatide 具最高體重減輕幅度，器官保護效益之證據亦最充足，為優先考慮的藥物。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| Liraglutide、naltrexone-bupropion 及 orlistat，相對於semaglutide 及tirzepatide，體重減輕幅度較少，器官保護效益相關證據相對有限，為替代之選項，可依實際需求並透過醫病共享決策後考慮使用。 | 中 | 中等建議 | 有 |
| 開始使用腸泌素促效劑時，建議漸進調整劑量，以降低腸胃道相關之副作用。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 所有藥物治療均需搭配生活型態介入，並持續監測安全性與療效。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
原文 7-2-3 藥物治療之臨床實證：臨床建議（證據等級、臨床建議強度、華人資料照錄原文；「有」後數字為原文參考文獻編號）｜印刷頁 236–237
逐條看：現行核准的肥胖藥物都能產生具臨床意義的減重，並改善代謝指標、血壓與血脂（證據等級：高｜強烈建議）；semaglutide 與 tirzepatide 減重幅度最高、器官保護證據最充足，為優先考慮的藥物（證據等級：高｜強烈建議）；liraglutide、naltrexone-bupropion 與 orlistat 減重較少、器官保護證據有限，是透過醫病共享決策後考慮的替代選項（證據等級：中｜中等建議）；腸泌素促效劑要漸進調整劑量以降低腸胃道副作用（證據等級：高｜強烈建議）；所有藥物治療都要搭配生活型態介入，並持續監測安全性與療效（證據等級：高｜強烈建議）。這些實證來自多項大型隨機對照試驗與長期觀察研究，顯示減重與健康指標改善有明確的劑量效應：減重超過 5% 時胰島素敏感性、血糖與血壓顯著改善；達 10–15% 時，心血管代謝、肝臟脂肪含量與睡眠品質都出現臨床顯著效益。
1. 腸泌素促效劑：已完成的第三期重要試驗（表一）
這類藥物最早用於控制血糖，後來發展出體重控制，以及心血管疾病、心臟衰竭、慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）、周邊血管疾病與代謝異常相關脂肪肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）等可能的適應症。原文把已完成的第三期重要試驗整理成表一：
| 主要研究終點 | 血糖控制 | 體重控制 | 其他臨床疾病* |
|---|---|---|---|
| Liraglutide | LEAD§ | SCALE | LEADER（心血管疾病）§ |
| Injectable Semaglutide‡ | SUSTAIN§ | STEP | SUSTAIN 6（心血管疾病）†§ FLOW（慢性腎臟病）§ STRIDE（周邊血管疾病）§ SELECT（心血管疾病）† STEP-HFpEF（射血分率保留型心臟衰竭） STEP-9（膝關節退化性關節炎） ESSENCE （MASH） |
| Oral Semaglutide‡ | PIONEER§ | OASIS | SOUL（心血管疾病） |
| Tirzepatide‡ | SURPASS§ | SURMOUNT | SURPASS-CVOT（心血管疾病）§ SUMMIT（射血分率保留型心臟衰竭） SURMOUNT-OSA （睡眠呼吸中止症） |
原文 表一、腸泌素促效劑已完成之第三期重要臨床試驗。｜印刷頁 237
怎麼讀這張表：橫列是四種藥物劑型，直欄是試驗的主要研究終點——血糖控制（LEAD、SUSTAIN、PIONEER、SURPASS 系列）、體重控制（SCALE、STEP、OASIS、SURMOUNT 系列）與其他臨床疾病。表下四個符號是讀懂這張表的關鍵：
- *：「其他臨床疾病」包括心血管、心臟衰竭、腎臟、肝臟及周邊血管疾病；心血管相關試驗主要以 MACE 為研究終點。
- †：SUSTAIN 6、SOUL 與 SELECT 都是 semaglutide 的心血管結果試驗（cardiovascular outcome trial, CVOT）。SUSTAIN 6 與 SOUL 的對象是 T2DM 且心血管風險高者；SELECT 則是未合併糖尿病的過重或肥胖病人。
- §：只收錄 T2DM 病人的試驗。
- ‡：標示該藥在臺灣衛福部核准的仿單適應症（整理於下方）。
換句話說，帶 § 的心、腎、周邊血管結果（LEADER、SUSTAIN 6、FLOW、STRIDE、SURPASS-CVOT）都來自糖尿病族群，不能直接套用到沒有糖尿病的肥胖病人；在未合併糖尿病的肥胖族群、以 MACE 為主要終點完成的試驗是 SELECT。
- 注射型 semaglutide（Wegovy，2026-05-06）：(1) 成人及 12 歲以上青少年，肥胖或過重且至少患有一項體重相關共病的體重控制；(2) 具有心血管疾病且 BMI ≥27 kg/m² 的成人，降低 MACE 風險；(3) HFpEF 且 BMI ≥30 kg/m² 的成人，改善心臟衰竭症狀與相關的日常活動限制，並降低心臟衰竭住院風險；(4) 治療中度至重度肝纖維化、非肝硬化的 MASH 成人。
- 注射型 semaglutide（Ozempic，2026-01-28）：(1) 控制不佳的 T2DM 成人；(2) 高風險或已有心血管疾病的 T2DM，降低 MACE；(3) 已有 CKD 的 T2DM，降低估算腎絲球過濾率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）持續下降、進展至腎臟病末期或心血管死亡的風險；(4) 改善 T2DM 合併周邊動脈疾病成人的間歇性跛行。
- 口服 semaglutide（Rybelsus，2026-02-09）：(1) 控制不佳的 T2DM 成人；(2) 高風險或已有心血管疾病的 T2DM，降低 MACE。
- Tirzepatide（Mounjaro，2026-05-04）：(1) T2DM 成人的血糖控制；(2) 成人肥胖、或過重且至少患有一項體重相關共病的體重控制；(3) 中度至重度 OSA 且 BMI ≥30 kg/m² 的成人，改善睡眠呼吸中止的嚴重程度。
2. Liraglutide：每日注射的 GLP-1 RA
SCALE 系列是 liraglutide 的代表試驗。在 BMI ≥30 kg/m²，或 BMI ≥27 kg/m² 且合併共病的非糖尿病受試者，liraglutide 3 mg 每日皮下注射 56 週平均減重 8.0%，約三分之一受試者減重 ≥10%，並伴隨血壓、糖化血色素（glycated hemoglobin, HbA1c）與發炎指標改善。
前期糖尿病是糖尿病發生前的高風險狀態，與胰島素阻抗及內臟脂肪堆積密切相關；肥胖藥物在這個階段可延緩或預防糖尿病。在 SCALE Prediabetes 試驗中，liraglutide 3 mg 每日治療 160 週使糖尿病發生風險降低 79%，並提升血糖恢復正常的比例。
此外，liraglutide 在糖尿病病人能顯著降低心血管事件風險（LEADER），對 OSA 有小幅改善；早期第 II 期 LEAN 試驗中，1.8 mg 每日一次可在切片證實的非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）——現已改名為 MASH——病人中提高緩解率、減少纖維化惡化。原文的結論是：liraglutide 除了具臨床意義的減重，也能改善糖尿病與前期糖尿病，並小幅改善 OSA 與 MASH。
3. Semaglutide：每週注射的 GLP-1 RA
Semaglutide 是目前減重效果相當顯著的腸泌素類藥物之一：
- STEP 1：非糖尿病肥胖病人每週 2.4 mg、68 週，平均減重 14.9%（對照組 2.4%）；超過一半受試者減重 ≥15%，三分之一減重 ≥20%。
- STEP 4：持續治療可維持減重成效，停藥後體重則會回升，顯示需要長期使用以維持效益。
- STEP 1 與 STEP 3 的次分析：前期糖尿病族群減重後，HbA1c 與恆定模式評估胰島素阻抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）明顯改善，84%–90% 受試者血糖恢復正常；收縮壓與舒張壓也同步下降。
- STEP UP：更高劑量每週 7.2 mg、72 週，平均減重 18.7%，約半數受試者減重 ≥20%。
🧪 STEP 1（2021, NEJM）— semaglutide 2.4 mg 用於非糖尿病肥胖的奠基試驗
設計：1,961 名 BMI ≥30 kg/m²（或 ≥27 kg/m² 且至少一項體重相關共病）、無糖尿病的成人，以 2:1 隨機分配至每週皮下注射 semaglutide 2.4 mg 或安慰劑，兩組都接受生活型態介入，治療 68 週。共同主要終點為體重變化百分比與減重 ≥5% 的比例；主要分析不論是否停藥或接受救援治療。
結果：68 週體重變化 −14.9% vs −2.4%，差值 −12.4 個百分點（95% CI −13.4 至 −11.5），相當於 −15.3 kg vs −2.6 kg。減重 ≥5%／≥10%／≥15% 的比例為 86.4%／69.1%／50.5%，安慰劑組為 31.5%／12.0%／4.9%。心血管代謝危險因子與病人自評身體功能的改善也較多。最常見不良事件是噁心與腹瀉，多為暫時性、輕至中度；因腸胃道事件停藥 4.5% vs 0.8%。
臨床意義：是 7-2-3「semaglutide 及 tirzepatide 具最高體重減輕幅度…為優先考慮的藥物」（證據等級：高｜強烈建議）的核心依據之一。限制：終點是體重與危險因子，不是臨床事件（心血管事件要看 SELECT）；族群不含糖尿病；原文同時引用的 STEP 4 提醒，停藥後體重會回升，效益要靠持續用藥維持。
器官保護方面，原文列出四個代表試驗：
- SELECT：無糖尿病但有既往心血管疾病者，MACE 下降 20%，並伴隨血壓、發炎指標與體脂肪下降；延伸分析也顯著降低複合腎臟終點（持續性 eGFR 下降、腎臟相關死亡或需要腎臟替代治療），顯示潛在的腎臟保護效果（詳見第四節 SELECT 卡）。
- STEP-HFpEF：肥胖合併 HFpEF，改善運動能力與心臟衰竭症狀，指標包括 6 分鐘步行距離與心臟衰竭症狀評分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score, KCCQ-CSS）。
- STEP-9：降低肥胖合併退化性關節炎病人的膝關節疼痛。
- ESSENCE：切片證實 MASH 合併 F2–F3 纖維化的病人，每週 2.4 mg 同時提高 steatohepatitis 緩解比例並改善肝纖維化，兩項主要指標都明顯優於安慰劑，並伴隨體重與肝脂肪顯著下降；這促使 semaglutide 在美國與臺灣都取得 MASH 伴纖維化的適應症。
原文的結論是：semaglutide 能改善前期糖尿病、糖尿病、高血壓、CKD、心血管疾病、HFpEF、退化性關節炎與 MASLD，是目前臨床適應症與試驗證據相對完整的減重藥物。
4. Tirzepatide：每週注射的 GIP/GLP-1 雙重促效劑
Tirzepatide 同時活化 GIP 與 GLP-1 受體，減重與代謝改善能力更強。原文整理的證據如下：
- SURMOUNT-1：無糖尿病肥胖病人每週 10 mg 與 15 mg、72 週，平均減重 19.5% 與 20.9%（安慰劑僅 3.1%），近 40% 受試者減重 ≥25%；收縮壓、舒張壓、三酸甘油酯、總體脂、內臟脂肪與肝脂肪含量都下降。次分析顯示前期糖尿病者進展為糖尿病的比例顯著延緩，多數人在 72 週後恢復正常血糖。
- SURMOUNT-2 與 SURPASS 系列：合併糖尿病的肥胖病人，HbA1c 下降達 2.3%，超越傳統 GLP-1 RA。
- 腎臟：近期分析顯示可降低蛋白尿、減緩 eGFR 下降，有無糖尿病都觀察得到，可能具潛在的腎臟保護作用。
- SUMMIT：肥胖合併 HFpEF，改善心臟衰竭相關健康狀態，降低心血管死亡或心臟衰竭惡化的複合事件發生率，也改善運動表現（見第四節 HFpEF 卡與勘誤）。
- SYNERGY-NASH（第 2 期）：切片證實 MASH 合併 F2–F3 纖維化，相當比例的 steatohepatitis 緩解與纖維化分期改善，並伴隨體重與肝脂肪顯著下降，都明顯優於安慰劑；大型長期試驗 SYNERGY-Outcomes（NCT07165028）正在進行。
- SURMOUNT-OSA：顯著降低 OSA 的呼吸中止－淺呼吸指數（apnea-hypopnea index, AHI），達臨床有意義的下降（AHI 下降 ≥50%），並改善症狀與生活品質滿意度。
- SURPASS-CVOT：合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的 T2DM 病人，tirzepatide 在 MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗塞或中風）複合終點不劣於 dulaglutide，確立次級預防的心血管安全性，並同時改善血糖、體重與腎功能等指標。針對無糖尿病過重／肥胖者的第三期心血管結果試驗 SURMOUNT-MMO（NCT05556512）仍在進行（原文寫為「肥胖合併 ASCVD」，實際收案條件見下文勘誤）。
原文的結論是：tirzepatide 不僅能大幅減重，也能改善前期糖尿病、糖尿病、HFpEF 與 OSA 等多種共病。
🧪 SURMOUNT-1（2022, NEJM；3 年分析 2025, NEJM）— tirzepatide 的肥胖第三期奠基試驗
設計：2,539 名 BMI ≥30 kg/m²（或 ≥27 kg/m² 且至少一項體重相關併發症）、排除糖尿病的成人，以 1:1:1:1 隨機分配至每週 tirzepatide 5、10、15 mg 或安慰劑，治療 72 週（含 20 週劑量遞增期）；基期平均體重 104.8 kg、BMI 38.0，94.5% 的人 BMI ≥30。其中 1,032 名合併前期糖尿病者持續治療到 176 週，再停藥觀察 17 週。
結果：72 週體重變化：5 mg −15.0%（95% CI −15.9 至 −14.2）、10 mg −19.5%（−20.4 至 −18.5）、15 mg −20.9%（−21.8 至 −19.9），安慰劑 −3.1%（−4.3 至 −1.9）。減重 ≥5% 的比例為 85%／89%／91% vs 35%；10 mg 與 15 mg 組減重 ≥20% 的比例為 50% 與 57%（安慰劑 3%）。最常見不良事件是腸胃道反應，多為輕至中度、集中在劑量遞增期；因不良事件停藥 4.3%／7.1%／6.2% vs 2.6%。前期糖尿病族群在 176 週時體重 −12.3%／−18.7%／−19.7% vs −1.3%，進展為 T2DM 1.3% vs 13.3%（HR 0.07，95% CI 0.0 至 0.1）；停藥 17 週後為 2.4% vs 13.7%（HR 0.12，95% CI 0.1 至 0.2）。
臨床意義：支撐 7-2-3「semaglutide 及 tirzepatide…為優先考慮的藥物」（證據等級：高｜強烈建議），以及 7-2-4「在前期糖尿病或第 2 型糖尿病患者中…建議優先考慮」（證據等級：高｜強烈建議）。限制：族群不含糖尿病、以 BMI ≥30 為主；沒有臨床事件終點（心血管事件要等 SURMOUNT-MMO）；停藥後糖尿病發生率隨即回升，正好呼應「有效就長期使用」的建議。
5. 其他藥物：phentermine/topiramate、naltrexone-bupropion、orlistat
- Phentermine/topiramate（臺灣未核准上市）：結合交感神經刺激與 GABA 調節機制。CONQUER 隨機對照試驗中，肥胖且至少有兩項合併症的成人接受緩釋劑型 56 週，平均減重 9.8%，並改善血壓、血脂與生活品質指標。
- Naltrexone-bupropion：結合鴉片受體拮抗劑與 norepinephrine／多巴胺再吸收抑制劑，同時作用於食慾調控與獎賞系統。COR-I 與 COR-II 平均減重約 5–6%，並可改善情緒性暴食；在糖尿病族群（COR-DM）除減重外，HbA1c 額外下降約 0.6%，且提高 HbA1c <7% 的比例。
- Orlistat：減少約 30% 的飲食脂肪吸收。XENDOS 試驗長期治療 4 年使糖尿病發生風險降低 37%（原文寫的適用對象需更正，見下方勘誤）；在 T2DM 病人可進一步改善血脂、降低餐後血糖與胰島素需求，並減重約 2.5–3%。整體安全性良好，主要副作用是胃腸道症狀，且不具中樞神經或心血管不良反應的風險，使它成為部分病人的替代選項。
6. 安全性與耐受性
腸胃道反應：腸泌素類藥物最常見的不良反應是噁心、嘔吐與腹瀉，多出現在劑量遞增期，並隨時間減輕。急性胰臟炎與膽結石極少見，但使用前仍要謹慎評估。
甲狀腺髓質癌：動物實驗中，腸泌素類藥物會增加甲狀腺髓質癌的發生率；人類是否有此風險尚未確立，但各藥仿單都禁止用於第二型多發性內分泌腫瘤症候群（multiple endocrine neoplasia type 2, MEN 2），或有甲狀腺髓質癌（medullary thyroid cancer, MTC）家族或個人病史的病人。
手術與內視鏡前：這類藥物可能延緩胃排空。近期麻醉相關專家共識建議，接受全身麻醉或需深度鎮靜的選擇性手術或侵入性檢查（如內視鏡）前，每週一次的 GLP-1 RA 或 GIP-GLP-1 雙重促效劑可考慮於術前約 1 週暫停，以降低潛在的吸入性肺炎風險；實際停藥時程仍應依藥物特性、劑量階段與個別臨床狀況審慎評估。
懷孕：依藥品仿單，計畫懷孕或可能懷孕的女性，要在懷孕前就停用抗肥胖藥物——semaglutide 建議至少停藥 2 個月、tirzepatide 至少停藥 1 個月；一旦確認懷孕，應立即停藥。
眼睛：美國糖尿病學會照護標準建議，合併糖尿病者在啟動或加強腸泌素等降血糖治療前，應先評估視網膜病變；因為血糖快速下降可能使既有的糖尿病視網膜病變在治療初期短暫惡化，起始階段宜加強眼科追蹤。近年有配對世代研究提出這類藥物可能與非動脈炎性前段缺血性視神經病變及年齡相關性黃斑部病變有關，但資料有限，尚不足以確立因果；另一方面，也有研究觀察到使用者眼內壓較低、青光眼風險下降等潛在益處。原文的整體判斷是：現有證據不足以因眼部疑慮而限制這類藥物的使用，但治療前已有視網膜病變者，治療初期仍建議安排眼科監測。
其他藥物：phentermine/topiramate 可能造成心率上升與失眠；naltrexone-bupropion 建議避免用於未受控制的高血壓或有癲癇病史者。使用這些藥物時，都建議配合生活型態介入，並由專業減重團隊追蹤。
7. 臨床實務意涵與藥物比較（表二）
原文強調，選藥要同時考量病人的ORCD、所需減重幅度、治療類型與治療費用，並以表二「抗肥胖藥物臨床實證比較表」協助快速判斷：
| 藥物 | 體重減輕幅度* | 改善其他臨床疾病之臨床實證 | 改善血糖控制或糖尿病風險之臨床實證 |
|---|---|---|---|
| Liraglutide | 6%–8%（SCALE） | • 改善 MASH 緩解率LEAN trial • 改善血壓、血脂 | • 降低79% 糖尿病發生率（SCALE Prediabetes） • 改善血糖控制（LEADER） |
| Semaglutide | 12% –15%（STEP 1） 18.7 % ( STEP UP) | • 減少20% 主要不良心血管事件（SELECT） • 改善HFpEF 患者心臟衰竭症狀 （STEP-HFpEF） • 改善 MASH 與肝纖維化（ESSENCE） • 改善脂肪肝 • 改善血壓、血脂 • 降低複合腎臟終點事件 • 改善膝關節退化性關節炎患者之功能與症狀（STEP-9） | • 前期糖尿病 84–90% 血糖回復正常並延緩糖尿病發生（STEP 1/3） • 顯著降低 HbA1c、改善血脂 （SUSTAIN） |
| Tirzepatide | 15%–21%（SURMOUNT-1） | • 在合併 ASCVD 的T2DM患者中，tirzepatide 在MACE 上的效益達到非劣於 dulaglutide（SURPASS-CVOT） • 改善 HFpEF 患者心因性死亡與心臟衰竭惡化事件及症狀（SUMMIT） • 改善睡眠呼吸中止症患者症狀（SURMOUNT-OSA） • 改善脂肪肝 • 改善血壓、血脂 • 改善多項腎臟相關指標，包括降低蛋白尿與減緩 eGFR 下降趨勢 | • 前期糖尿病：降低糖尿病發生風險，92% 恢復正常血糖能力（SURMOUNT-1） • T2DM：顯著降低 HbA1c、改善血脂（SURPASS） |
| Phentermine/Topiramate | 8%–10%（CONQUER） | 降低血壓、三酸甘油酯，改善代謝因子 | 輕度改善血糖與胰島素阻抗 |
| Naltrexone/Bupropion | 5%–6%（COR-I ／II） | 改善情緒性暴食、衝動性進食 | 可下降HbA1c 約 0.6%，提高血糖達標比率（COR-DM） |
| Orlistat | 3%–5%（XENDOS） | 改善血脂、血壓與脂肪肝 | • 減少37% 糖尿病前期進展為糖尿病之發生率（XENDOS） • 改善餐後血糖與血脂異常 |
原文 表二、抗肥胖藥物之臨床實證比較。｜印刷頁 243
怎麼讀這張表：第二欄「體重減輕幅度」依據已完成的第三期重要試驗（表下 * 註），括號內是數據來源；第三、四欄分別是「其他臨床疾病」與「血糖控制或糖尿病風險」的實證。讀的時候注意三件事：
- 減重幅度來自不同試驗：SCALE 56 週、STEP 1 68 週、SURMOUNT-1 72 週、XENDOS 4 年，族群也不同；這一欄是量級比較，不是頭對頭結果。
- 同樣寫「改善」，終點不同：SELECT 是 MACE；STEP-HFpEF 與 STEP-9 是症狀與功能；ESSENCE 是肝臟組織學；SURMOUNT-OSA 是 AHI。
- 表中 tirzepatide 的心血管證據（SURPASS-CVOT）是 T2DM 族群對照 dulaglutide 的「非劣性」，不是在非糖尿病肥胖族群證明降低 MACE。
在這個框架下，原文給出三種典型情境：
- 需要 ≥15% 減重，或合併心血管疾病、MASLD、OSA 等多重共病：semaglutide 與 tirzepatide 具最充分的臨床證據與跨系統效益，是首選。
- 需要中等程度減重、對費用有考量：可評估 liraglutide 或 naltrexone-bupropion；後者也能改善情緒性暴食。
- 需避免中樞神經作用、擔心副作用或有多重藥物交互作用風險：orlistat 是相對安全、可長期使用的選項，在前期糖尿病與糖尿病病人都能顯著改善代謝風險、延緩糖尿病發生。
亞洲族群資料：原文指出 semaglutide 2.4 mg 在東亞族群可達到與西方相近的減重幅度（14.87–16%），支持其在華人族群的臨床可行性與安全性；tirzepatide 15 mg 在亞洲族群也可達到 17.5% 的高減重幅度。兩種針劑型腸泌素的療效跨族群一致，代謝改善效益同樣明確。
8. 現有藥物進行中的第三期試驗與未來可能的新適應症
腸泌素類藥物的研究，已從短期減重與代謝指標，延伸到長期器官保護與臨床事件終點。以 semaglutide 與 tirzepatide 為代表，目前都有多項第三期試驗針對肝臟疾病、心血管事件及不同肥胖定義的族群進行。
- ESSENCE（semaglutide）：全球第三期研究，納入切片證實 MASH 合併中度至重度纖維化（F2–F3）的病人。已完成預先規劃的期中分析：每週 2.4 mg 在 72 週顯著提升 steatohepatitis 緩解率並改善纖維化分期。後續追蹤將延長到約 240 週，評估肝硬化進展、肝臟相關臨床事件（如肝衰竭、肝移植）與長期安全性（NCT04822181）。
- SURMOUNT-MMO（tirzepatide，NCT05556512）：事件驅動的第三期試驗，原文描述為計畫納入約 15,000 名 BMI ≥27 kg/m²、合併 ASCVD 且無糖尿病的過重或肥胖病人；主要終點為非致死性心肌梗塞、非致死性中風、心臟衰竭事件、冠狀動脈血管重建及全因死亡的複合事件。結果將釐清 tirzepatide 是否具有超越體重減輕本身的長期預後效益。
- Tirzepatide 的其他研究重點：MASLD 的肝臟臨床事件（SYNERGY-Outcomes）、青少年肥胖（SURMOUNT-ADOLESCENTS）、CKD（TREASURE-CKD），以及第 1 型糖尿病合併過重或肥胖。
腸泌素促效劑也持續拓展到不同 BMI 門檻的族群：
- STEP-11：semaglutide 第三期研究，納入 BMI ≥25 kg/m² 的亞洲過重或肥胖病人。
- STEP 12：納入臺灣與中國受試者，對象是 BMI 28–<30 kg/m²，或 BMI 24–<28 kg/m² 且至少一項體重相關共病的過重或肥胖成人，其中 19.4% 為 T2DM。44 週後 semaglutide 2.4 mg 組平均減重 12.1%，顯著優於安慰劑組的 2.2%（p<0.0001）；不良事件多為輕至中度、以腸胃道最常見；嚴重不良事件發生率兩組相同（皆為 3.7%），因腸胃道不良事件停藥者僅 0.6%（1/161）。
- SURMOUNT-CN：tirzepatide 第三期試驗，納入 BMI ≥28 kg/m²，或依中國過重定義 BMI ≥24 kg/m² 且有體重相關共病的中國非糖尿病成人。
這些研究都顯示，semaglutide 與 tirzepatide 在採用較低 BMI 門檻的亞洲族群仍能帶來顯著減重，整體安全性與既有研究一致。原文的總結是：現有抗肥胖藥物的定位，正從「體重控制」擴展到肝臟疾病、心血管事件與長期安全性等健康結果導向的治療策略，未來結果也將為指引更新提供高層級證據。
四、共病導向治療策略（原文 7-2-4）
7-2-4 節是全章最貼近臨床決策的一節，十一條建議把選藥與病人的 ORCD 直接掛鉤：
| 臨床建議 | 證據等級 | 臨床建議強度 | 華人資料 |
|---|---|---|---|
| 肥胖藥物選擇建議考量肥胖相關併發症與疾病（ORCD）以及體重減輕幅度，與患者討論後進行個別化的治療。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 在前期糖尿病或第2 型糖尿病患者中，semaglutide 與tirzepatide 可大幅改善血糖與代謝風險，建議優先考慮作為抗肥胖藥物。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之患者，建議優先選用semaglutide，因其為目前唯一證實可降低肥胖患者主要不良心血管事件（MACE）的藥物。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
| 針對射出分率保留心臟衰竭（HFpEF）患者，可考慮使用semaglutide 或tirzepatide 以改善症狀、運動耐受力與體重。 | 高（Semaglutide） 中（Tirzepatide） | 強烈建議 | 無 |
| 肥胖合併 MASLD/MASH 時，建議使用semaglutide 或tirzepatide 以改善steatohepatitis 與纖維化。 | 高（Semaglutide） 中（Tirzepatide） | 強烈建議 | 有 |
| 針對阻塞型睡眠呼吸中止症（OSA）患者，建議使用 tirzepatide 以降低呼吸中止指數並改善相關症狀。 | 高 | 強烈建議 | 無 |
| 針對膝關節退化性關節炎（OA）患者，若需透過體重減輕以減少關節負荷與疼痛，建議使用 semaglutide 以輔助症狀改善。 | 高 | 強烈建議 | 無 |
| Liraglutide 可作為代謝風險較高但無法取得高體重降幅針劑型腸泌素藥物者之替代選項，並具延緩糖尿病發生之長期實證。 | 中 | 中等建議 | 有 |
| Naltrexone-bupropion 適用於伴隨情緒性進食或憂鬱傾向之肥胖患者，但在已有心血管疾病或未受控制之高血壓者建議避免使用。 | 中 | 中等建議 | 有 |
| Orlistat 適用於需避免中樞神經作用、合併多重用藥或高齡族群，可作為以安全性為優先之抗肥胖藥物選擇之一。 | 中 | 中等建議 | 有 |
| 所有接受藥物治療的肥胖患者均建議由多專科團隊長期追蹤，並持續強化飲食調整、身體活動與行為治療，以維持體重與共病控制成效。 | 高 | 強烈建議 | 有 |
原文 7-2-4 共病導向治療策略：臨床建議（證據等級、臨床建議強度、華人資料照錄原文；「有」後數字為原文參考文獻編號）｜印刷頁 245–246
總原則是第一條：選藥要考量 ORCD 以及體重減輕幅度，與病人討論後個別化治療（證據等級：高｜強烈建議）。當病人同時有多種 ORCD，選擇能改善該 ORCD 的藥物，對預後的影響力更大。原文把肥胖相關的健康危害分成兩大類，兩者的病理生理差異顯著，治療策略也不同：
- 脂肪異常機械性疾病（mechanical adiposity）：源自體重增加帶來的機械性負荷，例如 OSA 與膝關節退化性關節炎。體重減輕本身就能改善症狀。
- 脂肪異常代謝性疾病（metabolic adiposity）：反映脂肪組織在荷爾蒙分泌、免疫調節與能量代謝上的功能失調，包括前期糖尿病、T2DM、高血壓、CKD、ASCVD、心臟衰竭與 MASLD。這類疾病的改善通常需要超越減重本身的代謝效益，而腸泌素相關藥物在這個領域證據最完整。
1. 脂肪異常機械性疾病：OSA 與膝關節退化性關節炎
這類疾病雖然減重就能改善，但目前只有少數藥物有直接針對這些族群的隨機試驗：
- OSA：SURMOUNT-OSA 證實 tirzepatide 能在體重下降之外額外改善呼吸中止指數與日間嗜睡，是這個領域最具實證的藥物；其他藥物雖然可能透過減重改善 OSA，但缺乏直接的隨機試驗證據。對應建議：OSA 病人建議使用 tirzepatide 以降低呼吸中止指數並改善相關症狀（證據等級：高｜強烈建議）。
- 膝關節退化性關節炎（osteoarthritis, OA）：semaglutide 在肥胖合併膝關節 OA 的族群，可改善退化性關節炎指數（Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, WOMAC）的疼痛與功能分數。對應建議：若需透過減重減少關節負荷與疼痛，建議使用 semaglutide 以輔助症狀改善（證據等級：高｜強烈建議）。
因此在機械性疾病中，tirzepatide 與 semaglutide 具明確的臨床效果，建議優先考慮；但這兩條建議的「華人資料」欄都是「無」。
🧪 SURMOUNT-OSA（2024, NEJM）與 STEP 9（2024, NEJM）— 機械性脂肪疾病的兩個直接證據
設計：SURMOUNT-OSA 是兩個平行的第三期試驗，共 469 名中度至重度 OSA（AHI ≥15 次／小時）、BMI ≥30 kg/m²（日本 ≥27）且無糖尿病的成人：試驗 1（234 人）未使用正壓呼吸器（positive airway pressure, PAP），試驗 2（235 人）持續使用 PAP；1:1 分配至最大耐受劑量 tirzepatide（10 或 15 mg）或安慰劑 52 週。STEP 9 納入 407 名 BMI ≥30 kg/m²、中度膝關節 OA 且至少中度疼痛者（81.6% 為女性），2:1 分配至每週 semaglutide 2.4 mg 或安慰劑 68 週。
結果：SURMOUNT-OSA 基期 AHI 為 51.5 與 49.5 次／小時；52 週 AHI 變化在試驗 1 為 −25.3 vs −5.3（差值 −20.0，95% CI −25.8 至 −14.2），試驗 2 為 −29.3 vs −5.5（差值 −23.8，95% CI −29.6 至 −17.9），降幅最多達基期的 58.7%；低氧負荷、高敏感度 C 反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP）、收縮壓與睡眠相關自評結果都改善；試驗 2 的 tirzepatide 組有 2 例經判定的急性胰臟炎。STEP 9：體重 −13.7% vs −3.2%；WOMAC 疼痛分數（0–100 分）−41.7 vs −27.5 分；SF-36 身體功能 +12.0 vs +6.5 分；因不良事件停藥 6.7% vs 3.0%。
臨床意義：分別支撐 7-2-4 的 OSA 建議——使用 tirzepatide（證據等級：高｜強烈建議）——與膝關節 OA 建議——使用 semaglutide（證據等級：高｜強烈建議）。限制：追蹤只有 52 與 68 週；SURMOUNT-OSA 排除糖尿病、沒有心血管結果終點；STEP 9 的安慰劑組疼痛也下降 27.5 分，療效要看組間差距。
2. 脂肪異常代謝性疾病
(1) 葡萄糖代謝：tirzepatide 與 semaglutide 可大幅改善血糖與胰島素阻抗，並使大部分前期糖尿病者恢復正常血糖，是改善糖代謝的主要藥物；liraglutide 在長期研究中可降低糖尿病發生風險；naltrexone-bupropion 在糖尿病病人有協助降低 HbA1c 的額外效益；orlistat 在系統性回顧與長期研究中可延緩前期糖尿病進展為糖尿病，並改善血糖相關指標。因此前期糖尿病或 T2DM 病人，建議優先考慮 semaglutide 與 tirzepatide（證據等級：高｜強烈建議）。
(2) 高血壓：系統性回顧顯示 orlistat 可顯著降低收縮壓與舒張壓；semaglutide 與 tirzepatide 在大型隨機試驗中也一致觀察到血壓下降，支持合併高血壓的肥胖病人優先考慮具相關代謝效益的治療。
(3) CKD：semaglutide 可降低肥胖合併心血管疾病病人的複合腎臟終點事件；tirzepatide 可改善尿白蛋白排泄與腎功能相關指標，而且有無糖尿病都觀察得到。
(4) 心血管疾病：semaglutide 在 SELECT 降低 MACE，是目前唯一針對肥胖病人、且具心血管預後改善證據的抗肥胖藥物，因此有 ASCVD 的病人建議優先選用 semaglutide（證據等級：高｜強烈建議）。
🧪 SELECT（2023, NEJM）— 無糖尿病的過重／肥胖心血管病人，semaglutide 降低 MACE
設計：多中心、雙盲、安慰劑對照、事件驅動的優越性試驗。17,604 名 ≥45 歲、已有心血管疾病、BMI ≥27 kg/m² 且無糖尿病病史者，1:1 隨機分配至每週 semaglutide 2.4 mg（8,803 人）或安慰劑（8,801 人）；平均用藥 34.2 個月、平均追蹤 39.8 個月。
結果：主要終點（心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性中風）6.5% vs 8.0%，HR 0.80（95% CI 0.72 至 0.90），P<0.001，絕對差約 1.5 個百分點。預先規劃的腎臟分析：複合腎臟終點 1.8% vs 2.2%，HR 0.78（95% CI 0.63 至 0.96）。因不良事件永久停藥 16.6% vs 8.2%。
臨床意義：撐起 7-2-4「有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）之患者，建議優先選用 semaglutide」（證據等級：高｜強烈建議），收案族群也與臺灣 Wegovy 仿單適應症「具有心血管疾病且 BMI ≥ 27 kg/m² 的成人，降低發生 MACE 的風險」一致。限制：只收已有心血管疾病者，屬次級預防，不能直接外推到初級預防；停藥率約為安慰劑的兩倍，耐受性會影響效益能否兌現。
(5) 心臟衰竭：現有證據主要限於 HFpEF。semaglutide 與 tirzepatide 都能改善症狀負擔與運動耐受力；semaglutide 在後續分析研究中顯示可降低心臟衰竭及心血管死亡相關事件的風險；原文寫 tirzepatide 在 SUMMIT「觀察到心因性死亡與心臟衰竭惡化減少的趨勢」，並提醒事件數相對有限、結果仍需審慎解讀，有待更大型研究確認（實際上減少的是心臟衰竭惡化事件，心血管死亡並未減少，見下方勘誤）。至於射出分率降低型心臟衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF），目前缺乏臨床試驗資料。對應建議是 HFpEF 病人可考慮使用 semaglutide 或 tirzepatide，以改善症狀、運動耐受力與體重（證據等級：高（Semaglutide）中（Tirzepatide）｜強烈建議）；注意措辭是「可考慮」，華人資料欄為「無」。
🧪 STEP-HFpEF（2023, NEJM）與 SUMMIT（2025, NEJM）— 肥胖型 HFpEF 的兩個關鍵試驗
設計：STEP-HFpEF 納入 529 名 HFpEF 且 BMI ≥30 kg/m² 者，隨機分配至每週 semaglutide 2.4 mg 或安慰劑 52 週，雙主要終點為 KCCQ-CSS 與體重變化。SUMMIT 納入 731 名心臟衰竭、射出分率 ≥50%、BMI ≥30 kg/m² 者，1:1 分配至 tirzepatide（每週最高 15 mg）或安慰劑至少 52 週（中位追蹤 104 週），雙主要終點為「經判定的心血管死亡或心臟衰竭惡化事件」與 52 週 KCCQ-CSS 變化。
結果：STEP-HFpEF：KCCQ-CSS +16.6 vs +8.7 分（差值 7.8，95% CI 4.8 至 10.9）；體重 −13.3% vs −2.6%（差值 −10.7 個百分點，95% CI −11.9 至 −9.4）；6 分鐘步行距離 +21.5 vs +1.2 公尺（差值 20.3，95% CI 8.6 至 32.1）；嚴重不良事件 13.3% vs 26.7%。SUMMIT：主要複合終點 9.9% vs 15.3%，HR 0.62（95% CI 0.41 至 0.95）；其中心臟衰竭惡化事件 8.0% vs 14.2%（HR 0.54，95% CI 0.34 至 0.85），心血管死亡 8 例（2.2%）vs 5 例（1.4%）（HR 1.58，95% CI 0.52 至 4.83）；KCCQ-CSS 差值 6.9 分（95% CI 3.3 至 10.6）；因不良事件停藥 6.3% vs 1.4%。原文引用的 semaglutide 四試驗匯總分析（3,743 名 HFpEF 病人）：心血管死亡或心臟衰竭事件 HR 0.69（95% CI 0.53 至 0.89），但心血管死亡單項 HR 0.82（95% CI 0.57 至 1.16）未達顯著。
臨床意義：支撐 7-2-4「針對射出分率保留心臟衰竭（HFpEF）患者，可考慮使用 semaglutide 或 tirzepatide」（證據等級：高（Semaglutide）中（Tirzepatide）｜強烈建議）。限制：STEP-HFpEF 的終點是症狀、功能與體重，不是臨床事件；SUMMIT 只有 92 名病人發生主要複合事件，效益來自心臟衰竭惡化事件，心血管死亡並未減少；兩者都只收 BMI ≥30 的 HFpEF，不能外推到 HFrEF。
(6) MASLD：肥胖合併 MASLD/MASH 時，semaglutide 已在第三期 ESSENCE 的期中分析證實可同時改善 steatohepatitis 與纖維化，因此建議優先考慮；ESSENCE 仍持續追蹤，未來將知道這些組織學改善能否減少肝硬化與肝臟相關事件。tirzepatide 則在第 2 期 SYNERGY-NASH 看到組織學改善，仍需更大型研究證實。對應建議：肥胖合併 MASLD/MASH 時，建議使用 semaglutide 或 tirzepatide 改善 steatohepatitis 與纖維化（證據等級：高（Semaglutide）中（Tirzepatide）｜強烈建議）。
🧪 ESSENCE（2025, NEJM）與 SYNERGY-NASH（2024, NEJM）— MASH 合併 F2–F3 纖維化的組織學證據
設計：ESSENCE 為第三期、雙盲、安慰劑對照試驗，納入 1,197 名切片證實 MASH 合併 F2 或 F3 纖維化者，以 2:1 分配至每週 semaglutide 2.4 mg 或安慰劑，預計治療 240 週；目前發表的是前 800 名病人第 72 週的預設期中分析（part 1）。SYNERGY-NASH 為第 2 期劑量探索試驗，190 名切片證實 MASH 合併 F2–F3 纖維化者隨機分配至每週 tirzepatide 5、10、15 mg 或安慰劑 52 週。
結果：ESSENCE：steatohepatitis 緩解且纖維化未惡化 62.9% vs 34.3%（差值 28.7 個百分點，95% CI 21.1 至 36.2）；纖維化改善且 steatohepatitis 未惡化 36.8% vs 22.4%（差值 14.4 個百分點，95% CI 7.5 至 21.3）；兩者兼具 32.7% vs 16.1%；體重 −10.5% vs −2.0%；腸胃道不良事件較多。SYNERGY-NASH：MASH 緩解且纖維化未惡化 44%／56%／62% vs 10%（15 mg 差值 53 個百分點，95% CI 37 至 69）；纖維化至少改善一期且 MASH 未惡化 55%／51%／51% vs 30%。
臨床意義：支撐 7-2-4「肥胖合併 MASLD/MASH 時，建議使用 semaglutide 或 tirzepatide」（證據等級：高（Semaglutide）中（Tirzepatide）｜強烈建議），兩藥分級的落差正好對應第三期與第二期證據。限制：都是組織學替代終點，能否減少肝硬化與肝臟事件要等 ESSENCE 後續追蹤與 SYNERGY-Outcomes；族群限於 F2–F3，不含肝硬化。
3. 替代藥物與團隊追蹤
建議表的後四條，處理腸泌素首選之外的情境與長期照護：
- Liraglutide：代謝風險較高、但無法取得高減重幅度針劑型腸泌素的病人，可作為替代選項，並具延緩糖尿病發生的長期實證（證據等級：中｜中等建議）。
- Naltrexone-bupropion：適用於伴隨情緒性進食或憂鬱傾向的肥胖病人，但已有心血管疾病或未受控制高血壓者建議避免使用（證據等級：中｜中等建議）。
- Orlistat：適用於需避免中樞神經作用、合併多重用藥或高齡族群，是以安全性為優先的抗肥胖藥物選擇之一（證據等級：中｜中等建議）。
- 多專科團隊長期追蹤：所有接受藥物治療的肥胖病人，都建議由多專科團隊長期追蹤，並持續強化飲食調整、身體活動與行為治療，以維持體重與共病控制成效（證據等級：高｜強烈建議）。
4. 整體臨床意涵
同時考量 ORCD 與體重減輕幅度的治療策略，有助於在複雜的共病情境中達到最佳化的治療成效；最終採取什麼策略，則要與病人進一步討論，以醫病共享決策（shared decision-making）決定個別化治療，才能更有效改善預後。
- 把 SELECT 的結論套到初級預防：「唯一證實降低 MACE」指的是已有心血管疾病、無糖尿病的族群。
- 把 T2DM 的心血管結果試驗當成肥胖的證據：LEADER、SUSTAIN 6、SOUL 與 SURPASS-CVOT 的對象都是 T2DM（表一 § 與 † 註）。
- 忽略證據的邊界：HFpEF 的證據不能外推到 HFrEF；HFpEF、OSA、膝關節 OA 三條建議的華人資料都是「無」；MASH 證據只涵蓋 F2–F3 纖維化。
五、發展中的減重藥物（原文 7-2-5）
腸胃道除了分泌腸泌素，還會在營養素刺激下分泌其他荷爾蒙，統稱為營養刺激荷爾蒙（nutrient-stimulated hormones, NuSH）。其中部分 NuSH 已被發現有減重作用，這個領域的新藥因此日新月異。原文挑選具創新機轉、已進入第二或三期試驗的新藥介紹，並歸納出四個方向：
- 提高現有腸泌素促效劑的劑量：如 semaglutide 每週 7.2 mg 皮下注射、口服 semaglutide 每天 25 mg 與 50 mg。
- 口服小分子非胜肽腸泌素促效劑：如 orforglipron。
- GLP-1 與其他 NuSH 組合的促效劑：GLP-1＋GIP、GLP-1＋glucagon、GLP-1＋GIP＋glucagon、GLP-1＋amylin 等。
- GLP-1 與 bimagrumab 的組合：希望達到增肌減脂的目標。
原文把這些藥物整理成表三：
| 藥物 | 機轉 | 主要研究方向／臨床試驗階段 |
|---|---|---|
| 1. 高劑量GLP-1 RA | ||
| 皮下注射Semaglutide 7.2 mg/ 週 | GLP-1 RA | STEP UP ( 第3 期)、STEP UP T2D ( 第3 期) |
| 口服Semaglutide 25mg/天、50 mg/ 天 | GLP-1 RA | OASIS 1、2、4 ( 第3 期) |
| 2. 口服小分子非胜肽腸泌素促效劑 | ||
| Orforglipron | GLP-1 RA | ATTAIN-1 ( 第3 期)、ACHIEVE-1 ( 第3 期) |
| 3. GLP-1 與其他NuSH 組合的促效劑 | ||
| Maridebart cafraglutide (MariTide) | GLP-1 RA + anti-GIP receptor antibody | 減重 ( 第2 期) |
| Survodutide | GLP-1 + glucagon dual RA | 改善血糖 (第2期)、減重 (第2 期)、改善MASH ( 第2 期) |
| Efinopegdutide | GLP-1 + glucagon dual RA | 改善MASLD ( 第2 期) |
| Pemvidutide | GLP-1 + glucagon dual RA | 改善MASLD ( 第2 期) |
| Mazdutide | GLP-1 + glucagon dual RA | 改善血糖 ( 第2 期)、GLORY-1 ( 第3 期) |
| Retatrutide | GLP-1 + glucagon + GIP triple RA | 改善血糖( 第3 期)、減重( 第2 期)、改善MASLD ( 第2 期) |
| Semaglutide + cagrilintide (CagriSema) | GLP-1 RA + amylin RA | REDEFINE-1、2 ( 第3 期) |
| Zenagamtide | GLP-1 + amylin dual RA | 減重( 第1b/2a 期) |
| 4. GLP-1 與bimagrumab的組合 | ||
| Semaglutide + bimagrumab | GLP-1 RA + anti-activin type II receptor monoclonal antibody | 減重+ 增加肌肉( 第2 期) |
原文 表三、發展中的減重藥物。｜印刷頁 248–249* RA：receptor agonist。
怎麼讀這張表：表三依上述四個方向分組；第二欄是作用機轉（RA 即 receptor agonist，受體促效劑），第三欄是研究方向與試驗階段。看第三欄判斷成熟度：已有第三期資料的是 semaglutide 7.2 mg、口服 semaglutide 25／50 mg、orforglipron、mazdutide（GLORY-1）、retatrutide（血糖）與 CagriSema；其餘多在第 2 期，zenagamtide 只到第 1b/2a 期。第二欄則要注意 MariTide 是「抗 GIP 受體抗體」，機轉方向與 tirzepatide 的 GIP 受體促效相反。
1. 提高現有腸泌素的劑量
Semaglutide 每週 7.2 mg 皮下注射：每週 2.4 mg 已廣泛核准用於肥胖治療；較高劑量的 7.2 mg 每週一次也已獲准用於成人肥胖或體重管理，提供標準劑量未達治療目標者另一個選擇。核准主要依據兩項第 3b 期試驗：STEP UP（肥胖、無糖尿病的成人）與 STEP UP T2D（肥胖的 T2DM 病人）。治療 72 週後：
- 減重：STEP UP 7.2 mg 組 18.7% vs 安慰劑 3.9%；STEP UP T2D 7.2 mg 組 13.2% vs 安慰劑 3.9%。
- 血糖：STEP UP T2D 的 HbA1c 下降 1.7%（安慰劑下降 0.2%）。
- 代價：腸胃道不良反應比例較高（STEP UP 7.2 mg 組 70.8%、2.4 mg 組 61.2%、安慰劑 42.8%），也觀察到感覺異常的副作用（7.2 mg 組 22.9%、2.4 mg 組 6.0%、安慰劑 0.5%）。
口服 semaglutide 每天 25 mg 與 50 mg：現有口服 semaglutide 劑型為 3、7、14 mg，目標是改善 T2DM 的血糖控制，並經 PIONEER 研究證實；每日 14 mg 是目前核准的最高劑量，血中藥物濃度約等同每週皮下注射 semaglutide 0.5 mg，除改善血糖外，體重約下降 3–5%。為強化減重，近年完成三個第 3 期試驗探討更高劑量：OASIS 4（每天 25 mg）與 OASIS 1（每天 50 mg）收錄肥胖且無糖尿病的成人，OASIS 2（每天 50 mg）則針對東亞族群（約 25% 為 T2DM）。治療 64 至 68 週後：
- OASIS 1（50 mg）：減重 15.1% vs 安慰劑 2.4%。
- OASIS 4（25 mg）：減重 13.6% vs 安慰劑 2.2%。
- OASIS 2（50 mg）：減重 14.3% vs 安慰劑 1.3%。
- 腸胃道不良反應同樣較高：OASIS 4 為 74.0% vs 42.2%；OASIS 1 為 80% vs 46%。
2. 口服小分子非胜肽 GLP-1 RA：orforglipron
Orforglipron 是口服 GLP-1 RA，用於 T2DM 與肥胖治療。因為是小分子、非胜肽結構，優勢包括：不需嚴格空腹或飲水限制、不需冷鏈儲存、可能較容易大規模製造、成本潛力較佳。已完成的第三期試驗有兩個：
- ATTAIN-1（非糖尿病肥胖，72 週）：每天 36 mg 減重 11.2% vs 安慰劑 2.1%；因不良事件停藥 5.3%–10.3%（安慰劑 2.7%）。
- ACHIEVE-1（BMI ≥23.0 kg/m² 的 T2DM，40 週）：每天 36 mg 使 HbA1c 下降 1.48%、體重減少 7.6%，安慰劑分別只有 0.41% 與 1.7%；因不良事件停藥 4.4%–7.8%（安慰劑 1.4%）。
兩項試驗最常見的不良事件都是輕至中度腸胃道不適，多發生在劑量遞增期間。
🧪 ATTAIN-1（2025, NEJM）— 口服小分子 GLP-1 RA orforglipron 的肥胖第三期試驗
設計：多國、隨機、雙盲第三期試驗，納入 3,127 名無糖尿病的肥胖成人，以 3:3:3:4 分配至每日一次 orforglipron 6、12、36 mg 或安慰劑，搭配健康飲食與身體活動，治療 72 週；主要終點為體重變化百分比（意向治療族群，不論是否停藥）。
結果：72 週體重變化：6 mg −7.5%（95% CI −8.2 至 −6.8）、12 mg −8.4%（−9.1 至 −7.7）、36 mg −11.2%（−12.0 至 −10.4），安慰劑 −2.1%（−2.8 至 −1.4）。36 mg 組減重 ≥10%／≥15%／≥20% 的比例為 54.6%／36.0%／18.4%（安慰劑 12.9%／5.9%／2.8%）；腰圍、收縮壓、三酸甘油酯與非高密度脂蛋白膽固醇都顯著改善。因不良事件停藥 5.3%–10.3% vs 2.7%，最常見為輕至中度腸胃道反應。
臨床意義：原文把 orforglipron 列在表三「發展中的減重藥物」，尚未形成臨床建議；價值在給藥便利與可近性。限制：36 mg 約 11% 的減重幅度，低於注射型 semaglutide 2.4 mg 與 tirzepatide 各自第三期試驗的數據（跨試驗比較僅供參考）；本試驗沒有臨床事件終點。
3. GLP-1 與其他 NuSH 的組合促效劑
(1) GLP-1 RA＋抗 GIP 受體抗體：maridebart cafraglutide（MariTide）。這是一種單分子胜肽－抗體共軛物（unimolecular peptide–antibody conjugate），包含 GLP-1 RA 與抗 GIP 受體抗體，透過抗體延長半衰期，每月注射一次。更特別的是，它不像 tirzepatide 那樣「促效」GIP，而是拮抗 GIP 受體：GIP 在進食後除了促進胰島素分泌，還會促進脂肪組織攝入並儲存脂肪，因此 MariTide 在 GLP-1 抑制食慾、延緩胃排空之外，再抑制 GIP 受體的儲脂作用，減少脂肪與體重。第 2 期試驗治療 52 週，無糖尿病肥胖者減重 12.3–16.2%；合併 T2DM 的肥胖者減重 8.4–12.3%，HbA1c 下降 1.2–1.6%。主要副作用為腸胃道反應，包括噁心、嘔吐、便秘與腹瀉。
(2) GLP-1＋glucagon 雙重受體促效劑。GLP-1 受體活化可抑制食慾、延緩胃排空、促進胰島素分泌並抑制升糖素分泌；glucagon 受體活化則能提升基礎代謝率與能量消耗、促進脂肪氧化與肝臟脂質代謝。兩者協同，等於同時「減少攝取、增加消耗、降低肝脂肪」。
- Survodutide（每週皮下注射）：少數兼具「降糖＋減重＋改善脂肪肝」三重效果的候選藥，三個領域都已完成第二期試驗——T2DM 試驗 16 週 HbA1c 最多下降 1.71%、減重 8.7%；肥胖試驗 46 週平均減重 14.9%（安慰劑 2.8%）；MASH 試驗 48 週有 47–62% 病人達到 MASH 組織學消失且無纖維化惡化（安慰劑僅 14%），並有 32–34% 纖維化分級改善。整體安全性良好，最常見為噁心、嘔吐、腹瀉，停藥率約 10%。
- Efinopegdutide：MASLD 試驗 24 週，每週 10 mg 相較 semaglutide 1 mg 更明顯減少肝臟脂肪含量，減重效果也不遜於 semaglutide 1 mg（−8.5% vs −7.1%）。
- Pemvidutide：BMI ≥28.0 kg/m² 的 MASLD 病人每週一次、治療 12 週，能顯著降低肝臟脂肪含量、肝臟發炎活動度與體重。
- Mazdutide（每週皮下注射，在中國過重與肥胖族群證實療效）：非糖尿病肥胖第 2 期研究中，6 mg 治療 24 週平均減重 11.3%（安慰劑增加 1.0%）；T2DM 第 2 期研究 20 週，6 mg 組 HbA1c 下降 1.41%–1.67%（安慰劑增加 0.03%）、體重減少可達 7.1%（安慰劑減少 1.4%）；大型第 3 期 GLORY-1 針對非糖尿病肥胖治療 48 週，6 mg 組減重 14.01%（安慰劑增加 0.3%），因不良事件停藥僅 0.5%（安慰劑 1.0%）。
(3) GLP-1＋glucagon＋GIP 三重受體促效劑：retatrutide。每週一次皮下注射，同時降低能量攝取、改善葡萄糖調控並提升能量消耗。非糖尿病肥胖第 2 期研究治療 48 週，平均減重可達 24.2%，是目前藥物中最頂尖的減重成效；第 3 期 TRANSCEND-T2D-1 納入僅以飲食與運動治療、血糖控制不佳的 T2DM，40 週後 4、9、12 mg 組 HbA1c 平均下降 1.7%–2.0%、體重下降 11.5%–16.8%，各劑量都優於安慰劑，12 mg 組體重降幅最大。MASLD 研究證實它能大幅降低肝臟脂肪含量（可達 86.0%）；體組成分析也顯示，大幅減脂的同時能有效保留去脂肪體重。安全性方面，最常見為輕至中度腸胃道反應。
(4) GLP-1＋amylin 受體促效劑：
- CagriSema（semaglutide＋cagrilintide）：cagrilintide 是 amylin 受體促效劑，透過抑制食慾、延緩胃排空與調節飽足中樞，搭配 semaglutide 加強體重控制；兩者做成固定劑量複方，每週注射一次。REDEFINE-1（非糖尿病肥胖，第 3 期）治療 68 週減重 20.4%（安慰劑 3.0%），優於單用 semaglutide（14.9%）或 cagrilintide（11.5%）；REDEFINE-2（T2DM 肥胖）68 週減重 13.7%（安慰劑 3.4%），HbA1c 下降 1.8%（對照組 0.4%）。副作用以輕至中度腸胃道反應為主，與現有 GLP-1 RA 的安全性特徵一致。
- Zenagamtide（原稱 amycretin）：單分子 GLP-1 與 amylin 雙重受體促效劑，同一個分子同時作用在兩種受體——透過 GLP-1 受體減少食慾與能量攝取，透過 amylin 受體提升飽足感、延緩胃排空。第 1b/2a 期研究中，BMI 27.0–39.9 kg/m² 的過重或肥胖者每週皮下注射 36 週，依劑量不同可減重 9.7%–24%；副作用主要為腸胃道症狀，多屬輕至中度。
4. GLP-1 RA＋bimagrumab：從「減多少」到「減什麼」
Bimagrumab 是針對 activin type II 受體的單株抗體，可抑制 activin 與 myostatin 的訊號，促進肌肉蛋白合成與肌肉生長，同時調節脂肪代謝。它的設計重點不是減少能量攝取，而是在減重或代謝改善過程中維持或增加除脂體重（lean body mass）。第二期試驗中，單用 bimagrumab 於肥胖的 T2DM 病人，可顯著降低體脂肪量、維持甚至增加去脂肪體重，並改善腰圍、胰島素敏感性與代謝指標，但總體重下降有限，顯示它本身不是主要的減重藥物。後續 BELIEVE 研究把 bimagrumab 與 semaglutide 合併用於無糖尿病的肥胖者，初步結果顯示高劑量組合約可減重 20%，大於單用 semaglutide；去脂肪體重流失明顯較少、脂肪量顯著下降，腰圍與內臟脂肪大幅減少，發炎標記與代謝參數也獲改善，支持兩類藥物在能量代謝與體組成調控上具互補性。
5. 未來趨勢與挑戰
- 療效突破：新一代多重受體促效劑（如 retatrutide、CagriSema）已把減重推進到 20% 甚至 25% 以上，逐漸逼近代謝減重手術的效果，為重度肥胖提供強而有力的非侵入性選擇。
- 給藥途徑革新：高劑量口服 GLP-1 RA（semaglutide 25／50 mg）與非胜肽小分子口服藥（orforglipron）克服了針劑障礙，大幅提升便利性與可及性；每月一次的長效針劑（MariTide）則減少給藥頻率，可望進一步提升用藥順從性。
- 體組成優化：結合增肌與減脂的療法（如 bimagrumab＋semaglutide），開啟了關注「減重品質」的新視角——降低體脂肪的同時保留肌肉，對長期代謝健康與身體功能至關重要。
原文的結語是：未來的關鍵挑戰不只在療效持續提升，更在於如何把新藥合理且有系統地整合進長期體重管理途徑——依病人的肥胖程度、ORCD、體組成與生活型態需求個人化，並正視藥價、給付制度與可近性。最終目標是在可負擔、可持續的前提下，協助病人長期維持體重目標、促進 ORCD 改善或緩解、避免肌肉量流失，以合理成本實現最大的整體健康效益。
- 肥胖是慢性、復發性且可治療的疾病；治療目標是共病與健康結果，不只是體重數字（證據等級：高｜強烈建議）。
- 藥物與生活型態介入並行；3–6 個月未減重 5% 就調整；有效且耐受良好就長期使用；最適劑量是「可耐受且能達標」的劑量，腸泌素一律逐步上調。
- 三類機轉：中樞（naltrexone-bupropion；phentermine/topiramate 臺灣未上市）、腸泌素（liraglutide、semaglutide、tirzepatide）、脂質吸收抑制（orlistat）。
- 減重量級（不同試驗，僅供比較）：tirzepatide 15 mg 20.9%、semaglutide 7.2 mg 18.7%、2.4 mg 14.9%、liraglutide 約 8%、naltrexone-bupropion 約 5–6%、orlistat 約 3–5%。
- ORCD 導向：前期糖尿病／T2DM → semaglutide 或 tirzepatide；ASCVD → semaglutide；HFpEF 與 MASLD/MASH → semaglutide 或 tirzepatide；OSA → tirzepatide；膝關節 OA → semaglutide。
- 安全：MEN 2／MTC 病史禁用；全身麻醉或深度鎮靜前可考慮暫停每週劑型約 1 週；懷孕前停藥（semaglutide 至少 2 個月、tirzepatide 至少 1 個月）；既有視網膜病變者治療初期加強眼科追蹤；naltrexone-bupropion 避開已有心血管疾病、未受控制高血壓與癲癇病史。
- 發展中新藥：高劑量與口服 semaglutide、orforglipron、MariTide、GLP-1＋glucagon、retatrutide、CagriSema、zenagamtide 與 bimagrumab 組合；趨勢是更高療效、口服或長效化、重視體組成。
📖 參考資料
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本文以教學為目的整理中華民國糖尿病學會《台灣成人肥胖及肥胖相關併發症與疾病臨床照護指引》；文中原文圖表之著作權屬中華民國糖尿病學會，商業使用請洽原著作權人取得授權。
