PAH（group 1）治療鎖定三條肺血管路徑：endothelin（ERA）、NO–sGC–cGMP（PDE5i 或 sGC stimulator riociguat）、prostacyclin（PCA 或受體致效劑 selexipag）。2022 演算法最大的觀念轉變是「先問有沒有 cardiopulmonary comorbidities」：沒有共病的 IPAH/HPAH/DPAH，低或中危即初始 ERA+PDE5i 雙藥，高危再加 i.v./s.c. prostacyclin；有共病者初始單藥、個別化。之後以3-strata（Table 16）做起始分層、4-strata（Table 18）做追蹤分層，依風險升階——目標是讓病人達到並維持低風險（low-risk）狀態。
PAH 的肺小動脈有血管收縮＋內皮/平滑肌增生重塑。三類標靶藥分別補/抗三條失衡的內皮路徑——理解它，就懂為什麼「初始就雙藥併用」：
- 內皮素路徑（過度收縮）→ ERA（endothelin receptor antagonist，如 ambrisentan、macitentan）：阻斷內皮素的收縮與增生作用。
- NO–cGMP 路徑（擴張不足）→ PDE5 抑制劑（sildenafil、tadalafil）或 sGC 刺激劑（riociguat）：提升 cGMP → 擴張。注意 PDE5i 與 riociguat 不可併用（同路徑、嚴重低血壓）。
- 前列環素路徑（擴張不足）→ prostacyclin 類／IP 受體促效劑（epoprostenol、treprostinil、selexipag）：最強效，保留給高風險。
🔬 病生理與治療標的（Figure 7）
PAH 的核心是肺小動脈的血管收縮、增生與重塑，最終導致 RV–PA uncoupling 與右心衰竭。三條可介入的分子路徑正好對應目前的藥物分類：
- Endothelin pathway：pro-endothelin-1 → endothelin-1（收縮＋增生）。藥物：ERA（ambrisentan、bosentan、macitentan）阻斷 endothelin 受體 A/B。
- NO–sGC–cGMP pathway：L-arginine → NO →（sGC）→ cGMP（舒張＋抗增生）。藥物：PDE5 inhibitor（sildenafil、tadalafil）阻斷 cGMP 分解；sGC stimulator（riociguat）直接刺激 sGC。
- Prostacyclin pathway：arachidonic acid → prostacyclin（經 IP receptor，舒張＋抗增生）。藥物：prostacyclin analogues（PCA）（epoprostenol、treprostinil、iloprost）與 prostacyclin receptor agonist（PRA）（selexipag）。
來源：2022 ESC/ERS PH Guidelines（doi:10.1093/eurheartj/ehac237）— 個人教學使用，版權屬 ESC/ERS。
🧭 圖表逐步解析：Figure 7（Pathophysiology & therapeutic targets）
這張圖在回答什麼問題：PAH 的藥為什麼分這三類、各自打在哪個分子節點。
逐步走完：
容易踩雷的地方：
- PDE5i 與 riociguat 不可併用（都作用在 NO–cGMP 路徑，會疊加低血壓）——升階時是「switch」而非「add」。
- 這三條路徑藥是 group 1（與部分 group 4 的 riociguat）的舞台；對 group 2/3 常規使用可能有害（後續篇章詳述）。
📊 風險分層：起始用 3-strata、追蹤用 4-strata
風險分層是 PAH 治療決策的引擎。初診用三級表（Table 16，多參數綜合：症狀、暈厥、WHO-FC、6MWD、CPET、BNP/NT-proBNP、影像、血流動力學）；追蹤則用簡化四級表（Table 18：WHO-FC、6MWD、BNP/NT-proBNP），把 intermediate 再切成 low/high 以利升階決策。
來源：2022 ESC/ERS PH Guidelines（doi:10.1093/eurheartj/ehac237）— 個人教學使用，版權屬 ESC/ERS。
來源：2022 ESC/ERS PH Guidelines（doi:10.1093/eurheartj/ehac237）— 個人教學使用，版權屬 ESC/ERS。
💊 治療演算法（Figure 9）— 本指引的核心圖
來源：2022 ESC/ERS PH Guidelines（doi:10.1093/eurheartj/ehac237）— 個人教學使用，版權屬 ESC/ERS。
🧭 圖表逐步解析：Figure 9（PAH treatment algorithm）
這張圖在回答什麼問題：確診 PAH（vasoreactivity 陰性）後，第一線怎麼起手、追蹤後怎麼升階。
逐步走完：
容易踩雷的地方：
- 忘了先分「有無共病」：把一個有多重共病的高齡 PAH 直接套「初始雙藥」，可能不耐受；指引特別把這群拉去單藥個別化。
- intermediate-high/high 還在「加口服藥」：這群該上 parenteral prostacyclin 並同時啟動肺移植評估，拖延口服微調會錯失時機。
- PDE5i ↔ riociguat 是「switch」不是「add」，兩者不可並用。
- 升階決策用 4-strata（含 BNP/NT-proBNP、6MWD、WHO-FC），不是只看病人「自覺有沒有比較喘」。
🧪 撐起 Figure 9 的三個關鍵 RCT
演算法的每一個分支都有試驗背書。以下三張卡分別對應「初始雙藥」「ERA 的硬終點效益」「intermediate-low 加 selexipag」三條最常考的證據線。
🧪 AMBITION（2015, NEJM）— 初始 ERA+PDE5i 雙藥的奠基試驗
設計：事件導向、雙盲 RCT；500 例未治療過的 group 1 PAH（WHO-FC II–III），2:1:1 隨機分到「初始 ambrisentan + tadalafil 併用」、ambrisentan 單藥、tadalafil 單藥；追蹤至事件發生。
結果：主要終點 clinical failure（死亡／PAH 惡化住院／疾病進展／反應不佳）HR 0.50（95% CI 0.35–0.72；p<0.001），風險降 50%，主要由 PAH 相關住院降 63%（HR 0.37, 95% CI 0.22–0.64）驅動。安全性：周邊水腫、頭痛、貧血在併用組較常見。
臨床意義：撐起「無共病、低/中危初始 ERA+PDE5i 雙藥（Class I）」（Figure 9 Step 3A）。限制：納入族群共病少、相對年輕，故高齡多共病者改走初始單藥（Step 3B）。
🧪 SERAPHIN（2013, NEJM）— ERA 首個以硬性 morbidity/mortality 為主終點的試驗
設計：事件導向、雙盲 RCT；742 例 PAH（約 64% 已在 background therapy，多為 PDE5i），隨機分到 macitentan 3 mg、10 mg 或 placebo；中位追蹤約 100 週。
結果：主要終點（首次 morbidity/mortality 事件）macitentan 10 mg vs placebo HR 0.55（97.5% CI 0.39–0.76；p<0.001），風險降 45%；在已用 background therapy 的次族群仍降約 38%（HR 0.62, 95% CI 0.43–0.89），支持「在既有藥上加 ERA」的序貫併用。安全性：macitentan 主要為貧血、鼻咽炎，肝功能異常與水腫率與 placebo 相近。
臨床意義：確立 ERA（macitentan）對長期硬終點有效，支撐 ERA 在初始雙藥與序貫升階中的地位。易踩雷：主要終點是「事件」而非運動距離；勿把 6MWD 小幅改善當成預後改善的同義詞。
🧪 GRIPHON（2015, NEJM）— selexipag（口服 PRA）加藥升階的證據
設計：事件導向、雙盲 RCT；1156 例 PAH（約 80% 已在 ERA 和/或 PDE5i 背景治療），隨機分到 selexipag（個別化滴定至最高 1600 µg bid）或 placebo。
結果：主要終點（首次 morbidity/mortality 事件）HR 0.60（99% CI 0.46–0.78；p<0.001），風險降 40%；效益主要來自 PAH 惡化與住院減少，整體死亡率未顯著下降。安全性：典型 prostacyclin 副作用（頭痛、腹瀉、噁心、下顎痛、潮紅）較多。
臨床意義：撐起「intermediate-low 在 ERA+PDE5i 上加 PRA（selexipag，Class IIa）」（Figure 9 Step 4）。限制：為中性偏正向的「事件」效益、非存活率改善；副作用常限制滴定，需衛教與耐受。
🧪 藥物分類速覽（依路徑）
| 路徑 | 藥物分類 | 代表藥 |
|---|---|---|
| Endothelin | ERA（endothelin receptor antagonist） | macitentan、ambrisentan、bosentan |
| NO–sGC–cGMP | PDE5 inhibitor | sildenafil、tadalafil |
| NO–sGC–cGMP | sGC stimulator | riociguat（與 PDE5i 互斥） |
| Prostacyclin | Prostacyclin analogue（PCA） | epoprostenol（i.v.）、treprostinil（i.v./s.c./吸入/口服）、iloprost（吸入） |
| Prostacyclin | Prostacyclin receptor agonist（PRA） | selexipag（口服） |
🫁 何時想肺移植
對已最佳化治療仍維持 intermediate-high 或 high risk的 PAH，應及早轉介肺移植評估（Table 20 列出轉介與登錄條件）。重點是「不要等到病人垂危才轉」——評估與等待都需要時間，intermediate-high 階段就應啟動。
🚫 PAH 危險藥物/毒素（Table 7 摘要）
問診時要主動詢問用藥史與毒素暴露。原文 Table 7 將關聯分為「definite（明確）」與「possible（可能）」：
- Definite：aminorex、fenfluramine、dexfenfluramine、benfluorex、methamphetamines、dasatinib、toxic rapeseed oil。
- Possible：cocaine、amphetamines、interferon α/β、烷化劑（alkylating agents）、bosutinib、直接作用抗病毒藥（HCV DAA）、leflunomide、L-tryptophan 等。
- 三條路徑：ERA、PDE5i/riociguat、PCA/selexipag；PDE5i 與 riociguat 不可併用。
- 起手先問有無 cardiopulmonary comorbidity：無共病低/中危 → 初始 ERA+PDE5i；高危再加 i.v./s.c. PCA；有共病 → 初始單藥。
- 分層：起始 3-strata（Table 16）、追蹤 4-strata（Table 18）。
- 追蹤升階：intermediate-low 加 selexipag 或換 riociguat；intermediate-high/high 上 parenteral PCA + 評估肺移植。
- 治療目標：達到並維持 low-risk。
📖 References
1. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2022;43(38):3618–3731. doi:10.1093/eurheartj/ehac237. PMID 36017548.
2. Galiè N, Barberà JA, Frost AE, et al. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension (AMBITION). N Engl J Med. 2015;373(9):834–844. doi:10.1056/NEJMoa1413687. PMID 26308684.
3. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension (SERAPHIN). N Engl J Med. 2013;369(9):809–818. doi:10.1056/NEJMoa1213917. PMID 23984728.
4. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension (GRIPHON). N Engl J Med. 2015;373(26):2522–2533. doi:10.1056/NEJMoa1503184. PMID 26699168.
本文以教學為目的整理 2022 ESC/ERS Pulmonary Hypertension Guidelines，所有原文 Figure／Table 之版權屬 ESC/ERS；商業使用請洽 ESC/ERS 取得授權。
