一、Figure 6：HFpEF 的最適藥物治療演算法
🧭 圖表逐步解析
這張圖是「兩顆地基 ＋ 五個附加判斷」的結構，不是一條線性流程。看的順序是：先看最上面那一條，再看中間兩個菱形，最後把下面五格逐一問過一遍。
- Step 1 — 起點：Optimal Medical Therapy for HFpEF。注意用的是 optimal medical therapy 而非 GDMT（原因見第 I 篇）。
- Step 2 — 兩顆地基同時放下：SGLT2i 與 nsMRA*。圖上這兩個菱形並排、沒有先後順序——不是「先給 SGLT2i，效果不好再加 MRA」，而是兩者都是預設，除非有禁忌。星號的註解是：非類固醇型 MRA（finerenone）證據最強；若成本或耐受性不允許，類固醇型 MRA（spironolactone）是合理替代。
- Step 3 — 兩顆地基之下，五個平行的臨床情境（由左至右）：
- Fluid retention（體液滯留）→ 「Titrate（滴定）」→ 利尿劑。注意動詞是 titrate 不是 add——利尿劑本來就在，要做的是依鬱血程度調整。
- BMI ≥30 → 「Add」→ Incretin-based therapy。這是 2026 版最顯眼的新增格。
- 女性（不分 EF）、男性且 LVEF <55–60%、高血壓 → 「Add」→ ARNI。
- 有 ARNI 禁忌或不耐受 → 「Add」→ ARB。
- 沒有心絞痛、也沒有需要控制心室率的心房顫動 → 「Avoid（避免）」→ Beta-blocker。圖上這一格與底下的菱形是粉紅色的，全圖唯一——顏色本身就是警示。
- Step 4 — 五格之間的彎箭頭：原圖在相鄰兩格之間畫了雙向的彎曲箭頭，意思是這五題要逐一問過，不是選一題就結束。同一個病人可以同時符合三、四格。
🔑 這張圖跟 2023 版最大的不同
2023 版 Figure 9 的結構是「所有人給 SGLT2i → LVEF <55–60% 者再考慮 MRA／ARNI／ARB 三選一」。
2026 版把 MRA 從「第二線三選一」直接搬到與 SGLT2i 並排的地基，而且拿掉了 LVEF 門檻（因為 FINEARTS-HF 收的是 LVEF ≥40%、FDA 核准的也是 LVEF ≥40%）。同時多出一整格 incretin。
⚠️ 容易踩雷的地方
- 把 beta-blocker 那一格讀反。條件寫的是「No angina or atrial fibrillation requiring rate control」→ Avoid。也就是說：沒有這兩個適應症就不要用。臨床上最常見的錯誤是「病人本來就在吃 bisoprolol，就繼續開」——2026 版要求你主動去問「他為什麼在吃？」
- 把 ARNI 那一格的「女性」條件漏掉。圖上寫的是「Women (all EFs)」——女性不分 EF 都可考慮 ARNI，男性才有 LVEF <55–60% 的門檻。這來自 PARAGON-HF 的次族群（見下文）。
- 把利尿劑當成基石。圖上利尿劑不在地基層，而且動詞是 titrate。原文寫得很清楚：loop diuretic 應審慎使用，依需要滴定以緩解鬱血。它治症狀，不改變病程。
- 先給一顆、三個月後再加第二顆。原文明講「Early initiation and titration of these therapies reduce the composite of HF hospitalizations and death」——延遲加藥是有代價的。
二、Table 3：八個關鍵試驗的族群與結果對照
原文 Table 3 把八個試驗橫排比較（16 個變數 × 8 欄）。為了在螢幕上好讀，我把它轉成「一列一個試驗」，並依性質拆成三張表：2.1 族群與主要終點、2.2 三個關鍵結果終點、2.3 背景治療——原表的每一列都有對應，沒有省略。
2.1 族群與主要結果
| 試驗 | 藥物 | N | 年齡 (歲) | 女性 (%) | 追蹤 (年) | 基線 LVEF (%) | T2DM (%) | 主要複合終點 HR／RR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| DELIVER | Dapagliflozin | 6,263 | 72 | 44 | 2.3 | 54 | 45 | 惡化 HF ＋ CV death 0.82 (0.73–0.92) |
| EMPEROR- Preserved | Empagliflozin | 5,988 | 72 | 45 | 2.2 | 54 | 49 | 總 HF 住院 ＋ CV death 0.79 (0.69–0.90) |
| FINEARTS-HF | Finerenone | 6,001 | 72 | 45 | 2.7 | 53 | 41 | 惡化 HF ＋ CV death 0.84 (0.74–0.95) ※ |
| TOPCAT | Spironolactone | 3,445 | 69* | 52 | 3.3 | 56* | 33 | HF 住院 ＋ 中止的心跳停止 ＋ CV death 0.89 (0.77–1.04)† |
| PARAGON-HF | Sacubitril/ valsartan | 4,822 | 73 | 52 | 2.9 | 58 | 43 | 總 HF 住院 ＋ CV death 0.87 (0.75–1.01) |
| CHARM- Preserved | Candesartan | 3,023 | 67 | 40 | 3.1 | 54 | 29 | HF 住院 ＋ CV death 0.86 (0.74–1.00)‡ |
| STEP-HFpEF | Semaglutide | 529 | 70* | 56 | 1 | 57* | 0 | KCCQ-CSS 變化 +7.8 (4.8–10.9) 分 體重變化 −10.7 (−11.9 至 −9.4) 個百分點 |
| SUMMIT | Tirzepatide | 731 | 65 | 53 | 1§ | 61 | 48 | 惡化 HF ＋ CV death 0.62 (0.41–0.95) |
重建自 原文 Table 3｜Key Demographics and Outcomes of Selected Randomized Controlled Trials in Individuals With HFpEF。*以中位數呈現。†TOPCAT 在北美收案者主要終點 HR 0.82（0.69–0.98），在俄羅斯／喬治亞收案者則為 HR 1.10（0.79–1.51）。‡CHARM-Preserved 表列為校正共變數後的 HR；未校正的主要終點為 0.89（0.77–1.03），P=0.118。§SUMMIT 原文中位追蹤為 104 週（約 2 年），原表列「1 年」偏短。※見下方更正說明。
📌 與原文的兩處數字更正（已回查原始論文與 FDA 仿單）
- FINEARTS-HF 主要終點：原文 Table 3 列 0.82（0.71–0.94）。實際上 0.82（0.71–0.94）是「total HF events」這個次要終點；主要複合終點（CV death ＋ total worsening HF events）為 RR 0.84（95% CI 0.74–0.95），P=0.007（NEJM 2024 原文與 KERENDIA FDA 仿單 Table 6 一致）。原表把主要與次要終點填成同一組數字。本文一律採用 0.84。
- SUMMIT 的 HF 住院：原文 Table 3 列 HR 0.44（0.22–0.98）。NEJM 原文為 HR 0.44（0.22–0.87）。
- SUMMIT 的緊急 HF 就診：原文 Table 3 列 HR 0.41（0.13–1.16）。NEJM 原文為 HR 0.41（0.14–1.16）。
2.2 三個關鍵結果終點的橫向對照
原文 Table 3 除了主要複合終點之外，還逐列比較了 HF 住院、緊急 HF 就診、心血管死亡三個終點。這三列才是真正看得出「各類藥物到底改變了什麼」的地方，所以獨立成一張表：
| 試驗（藥物） | HF 住院 HR／RR (95% CI) | 緊急 HF 就診 HR (95% CI) | 心血管死亡 HR (95% CI) |
|---|---|---|---|
| DELIVER （dapagliflozin） | 0.77 (0.67–0.89) | 0.76 (0.55–1.07) | 0.88 (0.74–1.05) |
| EMPEROR-Preserved （empagliflozin） | 0.71 (0.60–0.83) | NR | 0.91 (0.76–1.09) |
| FINEARTS-HF （finerenone） | 0.82 (0.71–0.94) ᵃ | NR | 0.93 (0.78–1.11) |
| TOPCAT （spironolactone） | 0.83 (0.69–0.99) | NR | 0.90 (0.73–1.12) |
| PARAGON-HF （sacubitril/valsartan） | 0.85 (0.72–1.00) ᵇ | NR | 0.95 (0.79–1.16) |
| CHARM-Preserved （candesartan） | 0.84 (0.70–1.00) ᶜ | NR | 0.95 (0.76–1.18) ᶜ |
| STEP-HFpEF （semaglutide） | 0.08 (0.00–0.42) ᵈ | NR | NR |
| SUMMIT （tirzepatide） | 0.44 (0.22–0.87) ᵉ | 0.41 (0.14–1.16) ᵉ | 1.58 (0.52–4.83) |
重建自 原文 Table 3 的「HHF」「Urgent visit for HF」「CV death」三列。NR = not reported。
ᵃ FINEARTS-HF 這一格是總（首次與重複）惡化 HF 事件的 rate ratio，不是首次 HF 住院的 HR。
ᵇ PARAGON-HF 這一格是總 HF 住院的 rate ratio。
ᶜ CHARM-Preserved 為校正共變數後的值；未校正的首次 HF 住院約 0.85（p=0.072），CV death 約 0.99。
ᵈ STEP-HFpEF 的 HF 住院是探索性終點，事件數極少（原文以 ‖ 標註），不可用來宣稱療效。
ᵉ 已更正原文的 CI（原文分別印 0.22–0.98 與 0.13–1.16，NEJM 原文為 0.22–0.87 與 0.14–1.16）。
🔑 這張表一眼可以看出三件事
- 八個試驗，沒有一個讓心血管死亡顯著下降。CI 全部跨過 1.0，最好的也只到 0.88（DELIVER）。HFpEF 至今沒有任何藥物被證實能降低心血管死亡——這一點跟 HFrEF 完全不同，跟病人溝通時不能含糊。
- 所有的獲益都集中在「HF 住院」這一欄。SGLT2i 兩個試驗（0.77、0.71）與 SUMMIT（0.44）最強，MRA 與 ARB 類落在 0.82–0.85 的區間。「雙基石」買到的是少住院、少惡化，不是活更久。
- SUMMIT 的心血管死亡 HR 1.58（8 vs 5 例）——方向與獲益相反。事件數太少、CI 極寬（0.52–4.83）不具統計意義，但這正是原文說 incretin 的 HF 效益「too small to be conclusive」的原因，不能只報 0.62 而不報這一格。
⚠️ 橫向比大小前先看註腳：ᵃ 與 ᵇ 是 recurrent-event 的 rate ratio、ᶜ 是校正後的值、ᵈ 是探索性終點，其餘才是 time-to-first 的 HR。四種東西不能排名。
2.3 背景治療（收案時已在使用的比例）
| 試驗 | 利尿劑 | ACEI 或 ARB | ARNI | Beta-blocker | MRA |
|---|---|---|---|---|---|
| DELIVER | 77% | 73% | 5% | 83% | 43% |
| EMPEROR-Preserved | NR | 81% | 2% | 86% | 37% |
| FINEARTS-HF | 87% | 70% | 9% | 85% | N/A |
| TOPCAT | 82% | 84% | N/A | 78% | N/A |
| PARAGON-HF | 95% | 86% | N/A | 80% | 26% |
| CHARM-Preserved | 75% | 19%¶ | N/A | 56% | 12% |
| STEP-HFpEF | 81% | 80%‖ | NR | 79% | 35% |
| SUMMIT | 74% | 80%‖ | NR | 69% | 35% |
重建自 原文 Table 3。¶僅 ACE inhibitor。‖ACEI、ARB 與 ARNI 合計。NR = not reported；N/A = not applicable。
讀這張表的重點：FINEARTS-HF 的背景 SGLT2i 使用率只有約 14%（原文未列出，見 NEJM 原文），也就是說「SGLT2i ＋ finerenone 同時使用」的實證基礎其實比想像中薄——這是雙基石策略目前最大的證據缺口。
⚠️ 橫向比較這張表時最大的陷阱：三種統計量混在一起
- Time-to-first event 的 HR：DELIVER、EMPEROR-Preserved、TOPCAT、CHARM-Preserved、SUMMIT。
- Recurrent event（total events）的 rate ratio：FINEARTS-HF、PARAGON-HF。
- 連續變項的組間差：STEP-HFpEF（KCCQ 分數、體重百分比）。
所以「FINEARTS-HF 的 0.84 比 EMPEROR-Preserved 的 0.79 差」這句話是錯的——兩者的分母與統計模型都不同，不能直接比大小。
三、第一顆地基：SGLT2 抑制劑
原文的定位是「cornerstone therapy for HFpEF」。支撐它的是 dapagliflozin 與 empagliflozin 兩個大型隨機對照試驗，兩者都顯著降低「HF 住院 ＋ 心血管死亡」的複合終點，並改善健康狀態與生活品質。
🧪 DELIVER（NEJM 2022）— dapagliflozin 在 LVEF >40% 的心衰竭
設計：年齡 ≥40 歲、LVEF >40%、NYHA II–IV、有結構性心臟病、NT-proBNP ≥300 pg/mL（竇律）或 ≥600 pg/mL（AF）、長期使用利尿劑。N=6,263（dapagliflozin 10 mg 3,131 vs placebo 3,132），中位追蹤 2.3 年。其中 654 人（10%）是在住院中或出院 30 天內隨機分組。
結果：主要終點（惡化 HF 事件〔非計畫性 HF 住院或緊急 HF 就診〕或 CV death）16.4% vs 19.5%，HR 0.82（95% CI 0.73–0.92），P<0.001。
・首次 HF 住院 HR 0.77（0.67–0.89）；緊急 HF 就診 HR 0.76（0.55–1.07）。
・CV death HR 0.88（0.74–1.05）→ 未達顯著。
・總（含重複）HF 事件 ＋ CV death 的 rate ratio 0.77（0.67–0.89），P=0.0003。
・全因死亡 HR 0.94（0.83–1.07）；KCCQ-TSS win ratio 1.11（1.03–1.21），P=0.009。
・安全性：NEJM 原文與 FDA FARXIGA 仿單均述「未辨識出新的不良反應」，類效應為生殖器黴菌感染、泌尿道感染、容積耗竭。
臨床意義：撐起「SGLT2i 為 HFpEF 第一基石」的兩根柱子之一，且獲益橫跨整個 EF 範圍（含 LVEF ≥60%）一致。限制／易踩雷：獲益由 HF 事件驅動，心血管死亡並未顯著下降；跟病人衛教時不要說成「可以救命」。另外 0.77 這個數字在 DELIVER 同時是「首次 HF 住院的 HR」與「總事件 rate ratio」，引用時務必註明是哪一個。
🧪 EMPEROR-Preserved（NEJM 2021）— empagliflozin 的第一個 HFpEF 陽性試驗
設計：NYHA II–IV、LVEF >40%、NT-proBNP >300 pg/mL（無 AF）或 >900 pg/mL（有 AF）。N=5,988（empagliflozin 10 mg 2,997 vs placebo 2,991），中位追蹤 26.2 個月。EF 分布：<50% 佔 33.1%、50–<60% 佔 34.4%、≥60% 佔 32.5%。
結果：主要終點（CV death 或 HF 住院，time-to-first）13.8% vs 17.1%，HR 0.79（0.69–0.90），P<0.001。
・首次 HF 住院 8.6% vs 11.8%，HR 0.71（0.60–0.83）；總 HF 住院 RR 0.73（0.61–0.88），P=0.0009。
・CV death HR 0.91（0.76–1.09）→ 中性。
・eGFR 斜率 −1.25 vs −2.62 mL/min/1.73 m²/年（腎功能下降較慢）。
・安全性：非複雜性生殖器與泌尿道感染、低血壓在 empagliflozin 組較常見（生殖器感染約 2.2% vs 0.7%；低血壓 10.4% vs 8.6%）。
臨床意義：史上第一個在 HFpEF 達標的大型 RCT，也是觀念的轉捩點。限制／易踩雷：效益幾乎全由 HF 住院驅動；預先設定的分析顯示 LVEF ≥60% 族群的效益減弱（DELIVER 則無此訊號）——這是兩個試驗最值得注意的差異。
3.1 急性期可以開始給嗎？可以。
原文引用三組證據支持在急性照護情境安全啟動 SGLT2i：sotagliflozin（SGLT1／SGLT2 雙抑制，用於因 HF 住院的第 2 型糖尿病患，不分 EF）、empagliflozin 的住院啟動試驗，以及一篇也納入 dapagliflozin 的隨機對照試驗統合分析。理由不只是安全，更是「住院期間開始可提升長期用藥的順從性與持續性」。
四、第二顆地基：礦皮質素受體拮抗劑（MRA）
4.1 Spironolactone 與 TOPCAT 的歷史包袱
🧪 TOPCAT（NEJM 2014）＋ 地區別 post-hoc（Circulation 2015）
設計：年齡 ≥50 歲、症狀性 HF、LVEF ≥45%、血鉀 <5.0 mmol/L，且需 12 個月內 HF 住院或 BNP ≥100／NT-proBNP ≥360 pg/mL。N=3,445（spironolactone 15–45 mg vs placebo），平均追蹤 3.3 年。
結果：主要終點（CV death ＋ 中止的心跳停止 ＋ HF 住院）18.6% vs 20.4%，HR 0.89（0.77–1.04），P=0.14 → 未達顯著。
・但 HF 住院顯著下降：HR 0.83（0.69–0.99），P=0.04；總（含重複）HF 住院 IRR 0.75（0.58–0.97），P=0.03。
・CV death HR 0.90（0.73–1.12）；全因死亡 HR 0.91（0.77–1.08）。
・安全性：高血鉀 18.7% vs 9.1%（P<0.001，約兩倍）；低血鉀反而較少（16.2% vs 22.9%）；血清 creatinine 上升較多，但透析率與嚴重腎事件無差異；男性乳房發育 44 vs 7 例。
地區別 post-hoc：俄羅斯／喬治亞 n=1,678 vs 美洲 n=1,767，兩區的事件率相差約 4 倍。美洲 HR 0.82（0.69–0.98），P=0.026；俄羅斯／喬治亞 HR 1.10（0.79–1.51），P=0.58；p-interaction=0.12。
最有力的旁證是「藥效指紋」：高血鉀在美洲 23.8% vs 8.2%（P<0.001），在俄羅斯／喬治亞卻只有 11.6% vs 8.9%（p=0.08）——後續 canrenone 血中濃度研究證實約 30% 的俄／喬受試者測不到藥物代謝產物。
臨床意義：這是 2023 版把 spironolactone 當主力 MRA 的依據。限制／易踩雷：(1) 地區次族群是事後分析，p-interaction 甚至沒有達到顯著（0.12）；(2) 高血鉀風險是實打實的兩倍；(3) 男性乳房發育在長期用藥是真實的停藥原因。
4.2 SPIRIT-HF：類固醇型 MRA 的最新一擊（僅摘要形式）
🧪 SPIRIT-HF — spironolactone 在 EF ≥40% 的心衰竭
設計：歐洲多國、雙盲、安慰劑對照；年齡 ≥50 歲、症狀性 HFmrEF／HFpEF、LVEF ≥40%，且 12 個月內 HF 住院或利鈉胜肽升高。原計畫收案 1,564 人，因 COVID-19 疫情提前終止，實收約 730 人（僅達計畫的一半），追蹤 24 個月。約 80% 為 HFpEF。
結果：主要終點（HF 住院 ＋ 心血管死亡）中性、未達顯著；總住院次數、低血壓、高血鉀在 spironolactone 組顯著較多。CV death 的方向偏向獲益但未達顯著。
臨床意義：它既沒有證實、也沒有推翻 TOPCAT-Americas 的訊號；與 FINEARTS-HF 的陽性結果形成對比，成為「finerenone 優先於 spironolactone」的旁證之一。
限制／易踩雷（很重要）：(1) 提前終止、檢定力嚴重不足；(2) spironolactone 組有超過一半的人提前停藥，原文明講這「降低了它明確顯示組間差異的能力」；(3) 至今仍只有摘要、沒有同儕審查全文，不同會議報導所引用的 effect size 彼此不一致。因此本文不引用單一組 HR 與 CI，只陳述方向。
4.3 FINEARTS-HF：2026 版最大的一個改變
Finerenone 是非類固醇型 MRA，與 spironolactone 的差別在於：對礦皮質素受體的選擇性更高、半衰期短、荷爾蒙副作用極少（不會男性乳房發育）、在心臟與腎臟的分布較平衡、高血鉀風險較低。
🧪 FINEARTS-HF（NEJM 2024）— finerenone 在 LVEF ≥40% 的心衰竭
設計：年齡 ≥40 歲、NYHA II–IV、LVEF ≥40%、eGFR ≥25、隨機分組時血鉀 ≤5.0 mEq/L、有結構性心臟病（左心房擴大或左心室肥厚）、利鈉胜肽升高、使用利尿劑。N=6,001（finerenone 20/40 mg vs placebo），中位追蹤 32 個月。平均 LVEF 53%、64% 為 LVEF ≥50%；54% 在 3 個月內有過 HF 事件；背景 SGLT2i 使用率僅約 14%。
結果：主要終點（CV death ＋ 總（首次與重複）惡化 HF 事件）1,083 事件／624 人（20.8%）vs 1,283 事件／719 人（24.0%），rate ratio 0.84（95% CI 0.74–0.95），P=0.007。
・預先設定的次要終點「總 HF 事件」RR 0.82（0.71–0.94），P=0.006。
・CV death HR 0.93（0.78–1.11）→ 中性；全因死亡 16.4% vs 17.4%（NS）。
・12 個月 KCCQ-TSS ＋8.0 vs ＋6.4。
・安全性：血鉀 >5.5 mmol/L 14.3% vs 6.9%（因高血鉀住院 0.5% vs 0.2%）；低血鉀反而較少（4.4% vs 9.7%）；SBP <100 mm Hg 18.5% vs 12.4%；腎功能惡化相關不良事件 18% vs 12%（急性腎損傷 4% vs 2%），因此調整劑量 9% vs 4%。
臨床意義：這是 finerenone 於 2025 年 7 月獲 FDA 核准的依據，核准適應症逐字為「降低 LVEF ≥40% 成人心衰竭患者的心血管死亡、心衰竭住院與緊急心衰竭就診風險」。
限制／易踩雷：(1) 主要終點是 recurrent-event 的 rate ratio，不是 time-to-first 的 HR，不能直接跟 DELIVER／EMPEROR 比大小；(2) CV death 中性；(3) 背景 SGLT2i 只有 14%，與今日的雙基石實務有落差——「SGLT2i ＋ finerenone 疊加」的直接證據其實還不充分；(4) 高血鉀與腎功能惡化都是真實成本，必須排監測。
🔑 2026 版對 MRA 的一句話結論（原文）
「finerenone should be considered the MRA of choice for individuals with HFpEF」；若成本或耐受性不允許，spironolactone 是合理替代。
Eplerenone 從未在 HFpEF 被研究、也沒有此適應症的 FDA 核准，但對因男性乳房發育而無法耐受 spironolactone 的人是合理替代。
4.4 Finerenone 的實務起始與監測
- 起始劑量依 eGFR：eGFR ≥60 → 20 mg/天；eGFR ≥25 至 <60 → 10 mg/天；eGFR <25 不建議起始。
- 目標劑量：起始 eGFR ≥60 者 → 40 mg/天；起始 eGFR ≥25 至 <60 者 → 20 mg/天。
- 起始前血鉀必須 ≤5.0 mEq/L；起始後 4 週複查血鉀與 eGFR。
- 禁用：強效或中效 CYP3A4 抑制劑／誘導劑併用。
五、Incretin-based therapy：2026 版的新面孔
Incretin 類藥物包含作用於 GLP-1（glucagon-like peptide-1）與葡萄糖依賴性促胰島素多胜肽（GIP）的藥物。semaglutide 是 GLP-1 受體促效劑；tirzepatide 是 GLP-1／GIP 雙重受體促效劑。兩者原本因第 2 型糖尿病獲准，適應症現已擴及肥胖、過重併至少一項體重相關共病、肥胖併中重度阻塞性睡眠呼吸中止（僅 tirzepatide）、過重併已確立的心血管疾病（僅 semaglutide），以及代謝相關脂肪肝炎併中～重度肝纖維化（僅 semaglutide）。
⚠️ 原文特別註記：口服 semaglutide 與口服 orforglipron 雖已上市，但沒有在 HFpEF 做過研究。不要把注射劑型的證據直接套到口服劑型。
🧪 STEP-HFpEF（NEJM 2023）— semaglutide 在肥胖型 HFpEF（不含糖尿病）
設計：HFpEF（LVEF ≥45%）＋ BMI ≥30 kg/m²、排除糖尿病；semaglutide 2.4 mg 每週皮下注射 vs placebo，52 週。N=529，中位年齡 69 歲、女性 56%、中位 BMI 37.0、中位 LVEF 57%。
結果（雙主要終點都達標）：
・KCCQ-CSS ＋16.6 vs ＋8.7 分 → 組間差 ＋7.8 分（95% CI 4.8–10.9），P<0.001。
・體重 −13.3% vs −2.6% → 組間差 −10.7 個百分點（−11.9 至 −9.4），P<0.001。
・6 分鐘走路距離 ＋20.3 公尺（8.6–32.1），P<0.001；階層式複合終點 win ratio 1.72（1.37–2.15）；CRP 下降比 0.61（0.51–0.72）。
・安全性：嚴重不良事件反而較少（13.3% vs 26.7%），但因不良事件停藥較多（13.3% vs 5.3%），主要是腸胃道副作用（9.5% vs 2.6%）。
臨床意義：確立「減重本身就是治療」在肥胖型 HFpEF 的地位。限制／易踩雷：主要終點是症狀與體重，不是硬終點；追蹤僅 1 年、事件數少，單憑這個試驗不能宣稱改善預後。
🧪 STEP-HFpEF DM（NEJM 2024）— 同一設計，但收糖尿病族群
設計：HFpEF ＋ BMI ≥30 ＋ 第 2 型糖尿病，semaglutide 2.4 mg 每週 vs placebo，52 週，N=616。
結果：KCCQ-CSS 組間差 ＋7.3 分（4.1–10.4），P<0.001；體重 組間差 −6.4 個百分點（−7.6 至 −5.2）；6MWD ＋14.3 公尺（3.7–24.9），P=0.008；win ratio 1.58（1.29–1.94）。嚴重不良事件 17.7% vs 28.8%。
臨床意義（這篇最有意思的一點）：糖尿病族群的減重幅度明顯較小（−6.4 vs −10.7 個百分點），但 KCCQ 的改善幅度相近（＋7.3 vs ＋7.8 分）。這強烈暗示 semaglutide 的獲益不是「純粹靠減重」，還有其他機轉（發炎、鬱血、血流動力學）在作用。限制：6MWD 的效應較弱。
🧪 SUMMIT（NEJM 2025）— tirzepatide，第一個在 HFpEF 顯示臨床事件下降的 incretin 試驗
設計：HF ＋ LVEF ≥50% ＋ BMI ≥30；tirzepatide 最高 15 mg 每週皮下注射 vs placebo，治療至少 52 週，中位追蹤 104 週（約 2 年）。N=731（tirzepatide 364／placebo 367），平均 LVEF 約 61%、BMI 38.3、女性 53.8%。
結果（雙主要終點都達標）：
・經判定的 CV death 或惡化 HF 事件（time-to-first）：9.9% vs 15.3%，HR 0.62（95% CI 0.41–0.95），P=0.026。
・52 週 KCCQ-CSS ＋19.5 vs ＋12.7 → 組間差 ＋6.9 分（3.3–10.6），P<0.001。
・拆解：惡化 HF 事件 8.0% vs 14.2%，HR 0.54（0.34–0.85）；HF 住院 HR 0.44（0.22–0.87）；緊急就診靜脈利尿劑 HR 0.41（0.14–1.16）。
・CV death 8 例（2.2%）vs 5 例（1.4%），HR 1.58（0.52–4.83）→ 方向相反且無統計意義。
・體重 −13.9% vs −2.2% → 組間差 −11.6 個百分點；6MWD ＋18.3 公尺（9.9–26.7）；hs-CRP −38.8% vs −5.9%。
・安全性：因不良事件停藥 6.3% vs 1.4%，其中因腸胃道症狀停藥 4.1% vs 0%。
臨床意義：把 incretin 從「改善症狀」推進到「可能減少 HF 事件」。限制／易踩雷（原文自己也承認）：「the number of events was too small to offer a conclusive assessment of HF benefit」——36 vs 56 個事件實在太少，而且完全由惡化 HF 事件驅動，CV death 的方向甚至是反的。跟病人溝通時要誠實。
🧪 Semaglutide 四試驗合併 post-hoc（Lancet 2024）— 支持性證據
設計：SELECT、FLOW、STEP-HFpEF、STEP-HFpEF DM 的個案層級事後合併分析；22,282 人中 3,743 人（16.8%）有 HFpEF 病史。
結果：CV death 或惡化 HF 事件 5.4% vs 7.5%，HR 0.69（95% CI 0.53–0.89），p=0.0045；惡化 HF 事件 HR 0.59（0.41–0.82）；CV death 單獨 HR 0.82（0.57–1.16），不顯著。嚴重不良事件 29.9% vs 38.7%。
臨床意義：與 SUMMIT 方向一致——獲益來自惡化 HF 事件，不是心血管死亡。限制：事後分析；HFpEF 的定義是研究者自陳的病史、未經判定委員會判定；四個試驗的族群與 semaglutide 劑量都不一致。
5.1 Sarcopenic obesity：一個需要並陳兩面證據的疑慮
原文提出：incretin 類藥物可能造成肌少型肥胖（sarcopenic obesity）——肌肉量減少與體脂肪增加共存，對老年人風險特別大。因此原文建議：使用 incretin 時務必搭配行為介入，包括運動與營養支持，目標是「減脂的同時保存、最好還能增加肌肉量與功能」。
🔑 但這件事的證據其實是兩面的，值得一併知道
- 支持疑慮的一面：SURMOUNT-1 的 DXA 子研究顯示，tirzepatide 減掉的體重約四分之三是脂肪、四分之一是 lean mass；不過這個比例與安慰劑組相同。STEP 1 的 DXA 子研究則顯示 lean mass 佔全身重量的比例反而上升約 3 個百分點。各研究間差異很大（lean mass 佔總減重 15%–60% 都有），MRI 研究傾向認為肌肉體積變化是適應性的，且肌肉的脂肪浸潤反而改善。
- 反向的一面（來自 HFpEF 族群本身）：STEP-HFpEF 計畫的 frailty 分析顯示，semaglutide 反而降低 frailty 負擔，而且最衰弱的一組 KCCQ 改善最大；運動功能分析顯示 6 分鐘走路距離在 20 週就改善並維持到 52 週，看不到肌少症導致功能惡化的訊號。
- 對照組（非藥物減重）的教訓：在 HFpEF 的熱量限制研究中，介入結束 28 個月後體重回升約 5.2 公斤，回升的幾乎全是脂肪、lean mass 不變——結果體組成比基線更差，peak VO2 反而下降。不減重也不是安全選項。
臨床操作結論：疑慮成立、但不是停藥的理由；正解是「藥 ＋ 阻力訓練 ＋ 足量蛋白質」，而不是不用藥。
六、ARNI 與 ARB：現在是誰的位置？
🧪 PARAGON-HF（NEJM 2019）— sacubitril/valsartan 差一步的試驗
設計：年齡 ≥50 歲、NYHA II–IV、LVEF ≥45%、利鈉胜肽升高、有結構性心臟病。N=4,822；對照組是活性藥 valsartan 160 mg BID，不是安慰劑；中位追蹤 35 個月。
結果：主要終點（總（首次與重複）HF 住院 ＋ CV death）894 vs 1,009 事件，rate ratio 0.87（95% CI 0.75–1.01），P=0.06 → 未達顯著。
・總 HF 住院 RR 0.85（0.72–1.00）；CV death HR 0.95（0.79–1.16）；全因死亡 HR 0.97（0.84–1.13）。
・NYHA 功能分級改善 OR 1.45（1.13–1.86）；腎功能惡化較少：1.4% vs 2.7%，HR 0.50（0.33–0.77）。
・兩個異質性訊號：女性 RR 0.73（0.59–0.90）vs 男性 1.03；LVEF ≤中位數（57%）RR 0.78（0.64–0.95）。
・安全性：低血壓（SBP<100）15.8% vs 10.8%、血管性水腫 0.6% vs 0.2%；但高血鉀（13.2% vs 15.3%）與 creatinine >2.0 mg/dL（10.8% vs 13.7%）反而較少。
臨床意義：這兩個次族群訊號直接寫進了 Figure 6 的「女性（不分 EF）、男性 LVEF <55–60%」那一格，也促成 FDA 在 2021 年把 Entresto 的適應症移除 EF 門檻，並加上一句：「benefits are most clearly evident in patients with LVEF below normal」（獲益在 LVEF 低於正常者最為明確）。
限制／易踩雷：(1) 主要終點 P=0.06，是陰性試驗；(2) 次族群分析屬事後探索、未校正多重比較；(3) 對照組是 valsartan 而非安慰劑，所以這個 0.87 代表的是「ARNI 相對於 ARB 的額外效益」，不是「相對於什麼都不做」。
🧪 CHARM-Preserved（Lancet 2003）／ I-PRESERVE（NEJM 2008）／ PEP-CHF（EHJ 2006）— ARB 與 ACEI 的歷史證據
CHARM-Preserved：NYHA II–IV、LVEF >40%、曾因心臟原因住院；N=3,023（candesartan 目標 32 mg vs placebo），中位追蹤 36.6 個月。主要終點（CV death 或 HF 住院）22.0% vs 24.3%：未校正 HR 0.89（0.77–1.03），p=0.118；校正共變數後 HR 0.86（0.74–1.00），p=0.051。首次 HF 住院 15.9% vs 18.3%，校正後 HR 0.84（0.70–1.00），p=0.047；CV death 校正後 HR 0.95（0.76–1.18）。安全性：因不良事件停藥 17.8% vs 13.5%（p=0.001），creatinine 上升 4.8% vs 2.4%、低血壓 2.4% vs 1.1%、高血鉀 1.5% vs 0.6%。
⚠️ 原文 Table 3 列的 0.86／0.84／0.95 全部是校正後的數值——這是八個試驗中唯一如此處理的一列，橫向比較時要記得。
I-PRESERVE：年齡 ≥60 歲、NYHA II–IV、LVEF ≥45%；N=4,128（irbesartan 目標 300 mg vs placebo），平均追蹤 49.5 個月。主要終點（全因死亡或指定的心血管住院）HR 0.95（0.86–1.05），P=0.35 → 完全陰性；全因死亡 HR 1.00（0.88–1.14）。安全性：嚴重高血鉀 3% vs 2%（p=0.01）、creatinine 加倍 6% vs 4%（p<0.0001）；兩組停藥率都高達 33%。
PEP-CHF：年齡 ≥70 歲、心超顯示舒張功能障礙；N=850（perindopril 4 mg vs placebo），中位追蹤 2.1 年。主要終點（全因死亡 ＋ 非計畫性 HF 住院）HR 0.92（0.70–1.21），P=0.55 → 陰性；但第 1 年（多數人還在服藥時）HF 住院 HR 0.63（0.41–0.97），P=0.033，NYHA 分級與 6 分鐘走路距離也改善。檢定力僅約 35%，且 1 年後兩組各有約四分之一的人退出並開始 open-label ACEI。
ECDP 的結論：ARB 提供「modest（適度）」的 HF 住院減少，在 ARNI 有禁忌或負擔不起時應該考慮；ACEI 則因 PEP-CHF 缺乏獲益，不被視為合適的替代。至於 CHARM-Preserved 與 I-PRESERVE 為何結果不一致，原文推測是 I-PRESERVE 的停藥率 34% 與背景 ACEI 使用率 40% 稀釋了 irbesartan 的額外效益。
七、利尿劑與 beta-blocker
7.1 利尿劑
- Loop diuretic 應審慎使用，依需要滴定以緩解鬱血與相關症狀。
- Thiazide 類與碳酸酐酶抑制劑（acetazolamide）可作為住院中失代償病人的輔助利尿劑。
- 原文誠實承認：「最佳的利尿劑組合方式在 HFpEF 仍是知識缺口。」
7.2 Beta-blocker — 2026 版立場明顯轉硬
⚠️ 原文的三句話（值得逐句記）
- 「no established benefit of beta-blockers in individuals with HFpEF has been observed」——沒有已確立的獲益。
- 可能因 chronotropic incompetence（變時性功能不全）造成運動不耐而耐受不良。
- 因此使用應限於特定適應症：心絞痛，或心房顫動的心室率控制；應開最低有效劑量，並在出現鬱血惡化或運動不耐時低門檻減量或停藥。
與 2023 版的差別：2023 版還保留「三年內的心肌梗塞」這個適應症，2026 版把它拿掉了。理由是這個適應症本來就是從 HFrEF／post-MI 族群外推來的，在 HFpEF 沒有直接證據。
八、Table 4：起始與目標劑量
| 藥物類別 | 藥物 | 起始劑量 | 目標劑量 |
|---|---|---|---|
| SGLT2 抑制劑 （口服） | Dapagliflozin | 10 mg 每日一次 | 10 mg 每日一次 |
| Empagliflozin | 10 mg 每日一次 | 10 mg 每日一次 | |
| Sotagliflozin* | 200 mg 每日一次 | 400 mg 每日一次 | |
| 醛固酮拮抗劑† （口服） | Spironolactone | 25 mg 每日一次 | 50 mg 每日一次 |
| Finerenone | 10 mg 每日一次（eGFR ≥25 至 <60 mL/min/1.73 m²） 20 mg 每日一次（eGFR ≥60 mL/min/1.73 m²） | 20 mg 每日一次（eGFR ≥25 至 <60） 40 mg 每日一次（eGFR ≥60） | |
| Incretin 類‡ （皮下注射） | Semaglutide | 0.25 mg 每週一次 | 2.4 mg 每週一次 |
| Tirzepatide | 2.5 mg 每週一次 | 15 mg 每週一次 | |
| ARNI（口服） | Sacubitril/valsartan | 24 mg/26 mg 每日兩次 | 97 mg/103 mg 每日兩次 |
| ARB（口服） | Candesartan | 4–8 mg 每日一次 | 32 mg 每日一次 |
重建自 原文 Table 4｜Starting and Target Doses of Optimal Medical Therapy Options for HFpEF。
*Sotagliflozin 僅在「近期因 HF 住院的第 2 型糖尿病患者（不分 EF）」顯示獲益。
†Eplerenone 在 HFpEF 沒有臨床試驗證實的獲益，但可作為因男性乳房發育而不耐受 spironolactone 者的替代。
‡FDA 核准的減重滴定時程（每 4 週依耐受度調升、每週給藥一次）：semaglutide 0.25 → 0.5 → 1.0 → 1.7 → 2.4 mg；tirzepatide 2.5 → 5 → 7.5 → 10 → 12.5 → 15 mg。
九、Table 5：禁忌症與注意事項
| 藥物類別 | 禁忌症 | 注意事項 |
|---|---|---|
| SGLT2 抑制劑 |
|
|
| MRA （spironolactone） |
|
|
| 非類固醇型 MRA （finerenone） |
|
|
| Incretin 類 |
|
|
| ARNI |
|
下列情況起始劑量減半：
|
| ARB |
|
|
重建自 原文 Table 5｜Contraindications and Cautions for Options for Optimal Medical Therapy in HFpEF。ACEI = angiotensin converting-enzyme inhibitor；NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs。
十、把整篇濃縮成一套處方邏輯
原文 Section 5.1.7 的結論，加上前面的證據，可以整理成這樣一條決策：
- 所有 HFpEF：SGLT2i ＋ 非類固醇型 MRA（finerenone），除非有禁忌。目的是降低心血管死亡與 HF 住院、改善健康狀態。
- BMI ≥30 kg/m²：加 incretin（semaglutide 或 tirzepatide），以改善健康狀態與運動功能，並可能減少惡化 HF 事件。
- 女性（不分 EF）／男性 LVEF <55–60%／需要額外降血壓者：加 sacubitril-valsartan，可減少 HF 住院。
- ARNI 不可行或有禁忌：改用 ARB，尤其是有高血壓者。
- 有體液滯留：滴定利尿劑（治症狀，不改變病程）。
- 沒有心絞痛、也沒有需要控制心室率的 AF：避免 beta-blocker；已在使用者要主動檢視適應症，用最低有效劑量。
- 整體原則：早期啟動、早期滴定。原文明講這能降低「HF 住院 ＋ 死亡」的複合終點。
⚠️ 三個最容易在門診犯的錯
- 只給 SGLT2i 就以為完成雙基石。2026 版的地基有兩顆，MRA 不再是「LVEF 偏低才考慮」。
- 加了 finerenone 卻沒排血鉀追蹤。起始前血鉀須 ≤5.0 mEq/L，起始後 4 週要複查血鉀與 eGFR；FINEARTS-HF 的血鉀 >5.5 發生率是 14.3% vs 6.9%。
- 把 incretin 當成單純的減重藥開出去。原文要求合併行為介入（運動 ＋ 營養支持），否則肌少型肥胖的風險是真的；而且腸胃道副作用的停藥率不低（SUMMIT 因 GI 停藥 4.1% vs 0%）。
✅ 重點回顧 — 治療（上）
- Figure 6 的結構是「兩顆地基 ＋ 五個平行判斷」：地基是 SGLT2i ＋ nsMRA（並排、無先後）；五個判斷是體液滯留→滴定利尿劑、BMI ≥30→加 incretin、女性／男性 LVEF <55–60%／高血壓→加 ARNI、ARNI 禁忌→改 ARB、沒有 angina／AF rate control 需求→避免 beta-blocker。
- SGLT2i：DELIVER HR 0.82（0.73–0.92）、EMPEROR-Preserved HR 0.79（0.69–0.90）；兩者的 CV death 都是中性，獲益由 HF 事件驅動。可在急性照護情境安全啟動。
- MRA 大洗牌：FINEARTS-HF 主要終點 RR 0.84（0.74–0.95），P=0.007（不是原文表列的 0.82），finerenone 於 2025 年 7 月獲 FDA 核准用於 LVEF ≥40%，成為 MRA of choice；spironolactone 退為成本／耐受性替代；eplerenone 僅用於男性乳房發育者。
- Incretin 登場：STEP-HFpEF（KCCQ ＋7.8 分、體重差 −10.7 個百分點）、SUMMIT（CV death 或惡化 HF HR 0.62［0.41–0.95］）。但 SUMMIT 事件數只有 36 vs 56，CV death 方向相反——原文自己說「too small to be conclusive」。
- STEP-HFpEF DM 的啟示：糖尿病族群減重幅度只有一半，KCCQ 獲益卻幾乎一樣 → 獲益不只是靠減重。
- ARNI：PARAGON-HF 主要終點 P=0.06 是陰性試驗，但女性（RR 0.73）與 LVEF ≤57%（RR 0.78）的次族群訊號寫進了演算法，也促成 FDA 移除 Entresto 的 EF 門檻。
- ARB：CHARM-Preserved 的正面數字是校正共變數後的（未校正 p=0.118）；I-PRESERVE 完全陰性；ACEI 因 PEP-CHF 陰性而不被視為替代。
- Beta-blocker：沒有獲益、可能因 chronotropic incompetence 有害；只剩心絞痛與 AF 心室率控制兩個適應症（2023 版的「三年內 MI」已刪除）。
- 最大的證據缺口：FINEARTS-HF 的背景 SGLT2i 使用率僅約 14%——「SGLT2i ＋ finerenone 同時使用」的直接隨機化證據其實還不存在。
